機(jī)會(huì)來了？！諾華百億級重磅大藥Entresto在華核心專利宣告全部無效！

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2018-01-09

近日，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)宣布，諾華百億級重磅大藥Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結(jié)果為：專利權(quán)人諾華的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》"宣告專利全部無效"，理由是創(chuàng)造性問題。國內(nèi)仿制藥企的機(jī)會(huì)來了。

快過年了，喜慶的氣氛越來越濃厚，制藥圈中的好消息也來了。近日，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)宣布，諾華百億級重磅大藥Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結(jié)果為：專利權(quán)人諾華的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》"宣告專利全部無效"，理由是創(chuàng)造性問題。關(guān)于該決定的具體信息參見相關(guān)網(wǎng)站：http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是說，這個(gè)2017年才在中國上市的抗心衰神藥Entresto專利布局正式被攻破，國內(nèi)仿制藥企的機(jī)會(huì)來了。

20年來"最振奮人心"抗心衰神藥Entresto的前世今生

心衰主要表現(xiàn)為心臟泵血不足，是一種可能致死的疾病，絕大多數(shù)患者需要終生治療。此前心衰最主流治療方案是"金三角方案"，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+醛固酮受體拮抗劑+β受體阻滯劑，主要用于調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），這其中ACEI代表藥物為依那普利以及ARB代表藥物為纈沙坦。然而SNS-RAAS體系對心衰的效果并不盡如人意，死亡率居高不降，約50%患者在診斷5年后死亡，十幾年來在心衰領(lǐng)域都沒有顯著進(jìn)展。

Entresto是諾華開發(fā)的全球首個(gè)血管緊張素受體（ARB）-腦啡肽酶（NEP）雙效抑制劑，其活性成分為沙庫巴曲纈沙坦鈉，是由ARB纈沙坦和NEP抑制劑沙庫巴曲這兩種"老藥"以1:1的摩爾比結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物晶體，前者可阻斷RAAS中的血管緊張素II受體，后者的代謝產(chǎn)物可抑制NEP作用，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用，與現(xiàn)有心衰藥物相比，具有明顯的治療優(yōu)勢。

該藥于2015年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)，同年11月獲歐盟批準(zhǔn)，并于2016年在由美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國心衰學(xué)會(huì)以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的心力衰竭新指南中獲得級別的I類推薦，被稱為過去20年"最振奮人心"的抗心衰藥物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申請，同年12月被CDE以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢"的理由納入了優(yōu)先審評。2017年7月，Entresto（中國商品名為諾欣妥）正式獲得CFDA批準(zhǔn)在中國上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。

全球大約有6000萬心衰患者，在45歲以上人群中發(fā)病率為3-5%。而根據(jù)2003年的一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國內(nèi)地成年人心衰的患病率已達(dá)0.9%，約有心衰患者450萬人，可謂市場潛力巨大。根據(jù)諾華財(cái)報(bào)，該藥2016年銷售收入為1.7億美元，2017年前3季度增長至3.22億美元，雖然數(shù)字沒預(yù)期高，但已表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長勢頭。有業(yè)內(nèi)分析師預(yù)測該藥年銷售峰值可超過50億美元，接近100億美元。

被無效掉的組合物專利威力并不夠大

Entresto在中國擁有3個(gè)已授權(quán)專利，專利號分別為ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。

Entresto在中國專利布局

Entresto在中國專利布局

其中，ZL200680001733.0與ZL201210191052.2為同一族的母案和分案，均保護(hù)固體復(fù)合物及復(fù)合物晶體，而ZL201110029600.7是這次宣告全部無效的專利。

專利權(quán)人諾華于2003年1月16日提交了名為"含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物"專利申請，優(yōu)先權(quán)日期為2002年1月17日，并于2015年4月8日獲得授權(quán)（專利號：ZL201110029600.7）。2017年4月5日，廣東勝倫律師事務(wù)所合伙人、律師戴錦良向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出該專利無效宣告請求，理由是"涉案專利說明書公開不充分"，"權(quán)利要求得不到說明書的支持"，"權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚"，"權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性"，不符合專利法相關(guān)條款，隨后該專利被宣布全部無效（本次復(fù)審被國家專利局列為"重大案件公開審理"的第五例案件）。

此次宣告無效專利的主權(quán)1如下：

雖然組合物專利被宣布無效，但有業(yè)內(nèi)專業(yè)專利律師認(rèn)為諾華并沒有徹底失去對Entresto的保護(hù)，因?yàn)橹Z華還擁有專門用于保護(hù)纈沙坦+沙庫巴曲組合的專利（專利號CN101098689B），也就是說其他企業(yè)想要直接仿制Entresto還需要挑戰(zhàn)這一專利成功，否則只能研發(fā)纈沙坦+其他NEP抑制劑的組合。

成都苑東與眾不同

專利一旦被宣布無效，市場上任何企業(yè)都可以無成本地使用原來在專利保護(hù)范圍內(nèi)的技術(shù)，大多數(shù)仿制藥企只需進(jìn)行BE試驗(yàn)。此外，在專利無效后第一個(gè)仿制成功上市的，能夠獲得一定的市場獨(dú)占期，在中國3.1類新藥有4年獨(dú)占期。自2015年開始，就有國內(nèi)藥企申報(bào)臨床，其中最值得關(guān)注的是成都苑東和信立泰兩家。

國內(nèi)藥企申報(bào)Entresto仿制藥一覽

成都苑東申報(bào)的沙庫巴曲纈沙坦鈣鈉，改了鹽型，按化藥2.1類申報(bào)。所以該藥并不在Entresto專利保護(hù)范圍內(nèi)，因?yàn)樵瓕＠Ｗo(hù)的是沙庫巴曲纈沙坦三鈉半五水合物。而信立泰很可能是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)啟動(dòng)臨床的藥企。筆者在"藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)"上查詢到信息如下：

查詢到信息如下