近日，強生旗下的厄達替尼片（商品名：博珂®）正式獲NMPA批準，用于治療攜帶易感型FGFR3基因變異，且既往接受至少一線(xiàn)含抗PD-1或抗PD-L1期間或之后出現疾病進(jìn)展的手術(shù)不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）成人患者。
厄達替尼（Erdafitinib，Balversa）是強生開(kāi)發(fā)的一款口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑。FGFRs是受體酪氨酸激酶家族成員之一，其在多種腫瘤中可能通過(guò)基因改變而激活，從而促進(jìn)腫瘤細胞的生存和增殖。此外，厄達替尼還可與RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2結合，進(jìn)一步降低癌細胞的表達，提高抗腫瘤活性。
2019年4月，厄達替尼獲FDA加速批準，用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個(gè)月內的患者。2024年1月，該藥獲FDA完全批準，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者，這些患者帶有FGFR3遺傳變異并經(jīng)過(guò)至少一線(xiàn)系統性治療后疾病發(fā)生進(jìn)展。2024年8月，該藥在歐盟獲批，作為每日口服一次的單藥療法，用于治療患有不可切除或轉移性尿路上皮癌（mUC）的成人患者，這些患者具有FGFR3基因變異，且之前接受過(guò)至少一線(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑的治療。
作為FDA批準的首 款口服FGFR抑制劑，強生非常看好厄達替尼，預測其年銷(xiāo)售額有望突破10億美元。此次厄達替尼在國內獲批上市，將成為其銷(xiāo)售額增長(cháng)的新動(dòng)力。
FGFR是一類(lèi)受體酪氨酸激酶（RTK），通過(guò)與成纖維生長(cháng)因子（FG Fs）結合，激活下游一系列信號通路，參與調控細胞增殖、遷移等。研究發(fā)現，FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活，使腫瘤細胞以“自給自足”的方式維持生長(cháng)，促進(jìn)細胞增殖、上皮間質(zhì)轉化和血管生成以及腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
FGFR被認為是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)，除了厄達替尼，此前NMPA已批準一款FGFR抑制劑，即信達生物/Incyte的佩米替尼。佩米替尼是一種選擇性FGFR抑制劑，對FGFR1、FGFR2、FGFR3的突變均有抑制作用。該藥由Incyte開(kāi)發(fā)，2018年12月信達生物獲得其在中國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權，2022年3月在國內被NMPA批準用于治療存在FGFR2融合/重排的晚期、轉移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者。除治療膽管癌，該藥還被FDA批準用于治療成人伴FGFR1重排的復發(fā)或難治性髓系/淋系腫瘤。
此外，目前國內還有多款在研FGFR抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，如英菲格拉替尼（Infigratinib）（聯(lián)拓生物/QED Therapeutics，3期臨床）、Derazantinib（侖勝醫藥，3期臨床）、貝馬利珠單抗（Bemarituzumab）（再鼎醫藥/Five Prime,3期臨床）、Rogaratinib（拜耳，3期臨床）、Futibatinib（Taiho Oncology，2期臨床）、HMPL-453（和黃醫藥，2期臨床）、Tasurgratinib（衛材，2期臨床）、Gunagratinib（諾誠健華，2期臨床）、依帕戈替尼（Irpagratinib）（和譽(yù)醫藥，2期臨床）、ABSK061（和譽(yù)醫藥，2期臨床）。
其中英菲格拉替尼是一種口服的、ATP競爭性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021年5月獲FDA加速批準用于治療先前接受過(guò)治療的、具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者。但由于招募患者參加正式獲批所需的確認性研究存在困難，QED Therapeutics自愿請求撤回該適應癥。在國內，英菲格拉替尼于2023年2月被CDE納入突破性治療品種，用于既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)系統性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進(jìn)展期或轉移性胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者。
Derazantinib是侖勝醫藥開(kāi)發(fā)的一種泛FGFR抑制劑,在針對含有FGFR2基因融合的肝內膽管癌（iCCA）患者的1/2臨床期研究中，Derazantinib的客觀(guān)緩解率為21％，比標準化療高近3倍。
貝馬妥珠單抗是全球首 創(chuàng )的FGFR2b受體特異性IgG1抗體，能夠選擇性阻斷FGFR2b介導的生長(cháng)信號，增強ADCC效應。1期臨床試驗結果顯示：該藥單藥在FGFR2b陽(yáng)性胃癌病人的后線(xiàn)治療中療效良好，且未出現其他非FGFR2選擇性的FGFR小分子抑制劑所帶來(lái)的毒副反應。已公布的FIGHT研究結果顯示：在FGFR2b高表達（IHC 2+或3+≥10%）的HER2 陰性初治晚期胃/胃食管結合部癌患者中，與安慰劑+mFOLFOX6相比，貝馬妥珠單抗+mFOLFOX6顯著(zhù)延長(cháng)mPFS（14個(gè)月VS 7.3個(gè)月）和mOS（24.7個(gè)月VS 11.1個(gè)月）。貝馬妥珠單抗由Five Prime開(kāi)發(fā)，2017年12月, 再鼎醫藥與Five Prime達成全球戰略開(kāi)發(fā)合作協(xié)議，獲得其在大中華地區的獨占許可權。
Rogaratinib是一種口服、高效選擇性小分子泛FGFR 抑制劑。已公布的臨床試驗結果顯示：在FGFR陽(yáng)性的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，Rogaratinib具有與標準化療相當的療效，且有可接受的安全性；Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗展現出可控的安全性，且未出現非預期的安全警示；在PD-L1低表達且不依賴(lài)于FGFR3基因變異的腫瘤病例中，觀(guān)察到Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗治療存在應答。
Futibatinib是一種針對FGFR1、2、3、4的強效、選擇性、不可逆口服小分子抑制劑，2022年9月被FDA加速批準用于治療先前接受過(guò)治療的、不可切除的、局部晚期或轉移性肝內膽管癌患者，這些患者的膽管癌含有FGFR2基因融合或其他重排。此外，Futibatinib聯(lián)合帕博利珠單抗一線(xiàn)治療晚期/轉移性尿路上皮癌展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性和持久的緩解，尤其是對于FGFR3突變或FGFR1–4融合/重排患者，且該組合療法耐受性良好，未出現新的安全性信號。
HMPL-453是和黃醫藥開(kāi)發(fā)的一款FGFR靶向新型高選擇性小分子抑制劑。臨床前研究顯示：與同類(lèi)其他藥物相比，HMPL453藥效更強、激酶選擇性更高、安全性更佳。
Tasurgratinib是衛材自主研發(fā)的一種可口服的新型酪氨酸激酶抑制劑，對FGFR1、FGFR2和FGFR3表現出選擇性抑制活性。2024年9月，該藥在日本獲批用于治療化療后病情進(jìn)展的、攜帶FGFR2基因融合或重排的不可切除膽道癌患者。
Gunagratinib是一種高選擇性泛FGFR抑制劑，與已獲批上市的FGFR抑制劑相比，Gunagratinib具備更高的靶點(diǎn)選擇性，且能克服第一代FGFR抑制劑的獲得性耐藥性。2023年ASCO GI上公布的2b期臨床研究數據表明：在既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉移性的FGFR2基因融合/重排的膽管癌患者中，Gunagratinib顯示出良好的安全性和耐受性。與已獲批的FGFR抑制劑相比，Gunagratinib在此類(lèi)患者組的應答率較高。
依帕戈替尼是和譽(yù)醫藥自主研發(fā)的一款強效、高選擇性小分子FGFR4抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療FGF19過(guò)表達的晚期或不可切除肝細胞癌。2024年ESMO年會(huì )上公布的1期臨床研究結果顯示：經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（mTKI）治療的FGF19過(guò)表達肝細胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）治療后，ORR達44.8%，mDoR為7.4個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月。2024年ESMO-GI大會(huì )上公布的2期臨床研究ABSK-011-201結果顯示：FGF19過(guò)表達肝細胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）聯(lián)用阿替利珠單抗治療后，ORR達到50%。而且，在之前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的HCC患者群體中，該聯(lián)合療法的療效依然顯著(zhù)，且安全性良好。此外，和譽(yù)醫藥自主研發(fā)的ABSK061是一款新一代口服、高活性、高選擇性小分子FGFR2/3抑制劑。
總結
作為一類(lèi)熱門(mén)腫瘤靶向治療藥物，FGFR抑制劑已取得成功。相較國外，我國FGFR抑制劑獲批數量較少，但目前國內已有多家企業(yè)開(kāi)始布局，尤其是和譽(yù)醫藥。期待未來(lái)有更多的FGFR抑制劑在國內獲批上市，造福相應腫瘤患者。
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