有著“魔法子彈”之稱的ADC，近年來(lái)在腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著潛力，同時(shí)市場(chǎng)規(guī)模以及產(chǎn)品數(shù)量均逐年增長(zhǎng)。當(dāng)前全球已有19款ADC產(chǎn)品獲批上市，其市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年，將達(dá)到 647 億美元。
但繁榮之下，亦有隱憂。ADC產(chǎn)品的腫瘤異質(zhì)性和耐藥性問(wèn)題，成為亟待解決的挑戰(zhàn)。所謂腫瘤異質(zhì)性即指腫瘤內(nèi)部或不同患者間可能存在多重細(xì)胞亞群，使得部分腫瘤細(xì)胞可能對(duì)ADC藥物不敏感，臨床研究顯示，現(xiàn)有ADC產(chǎn)品的客觀緩解率（ORR）普遍低于50%。耐藥性主要是由于主流微管抑制劑等細(xì)胞毒性藥物作用機(jī)制單一，使得腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性，直接影響ADC的整體療效。為了克服腫瘤異質(zhì)性與耐藥性，雙載荷ADC應(yīng)運(yùn)而生。
雙載荷ADC的發(fā)展歷程
所謂雙載荷ADC（dual-payload ADC），即在同一抗體上偶聯(lián)兩種相同或不同機(jī)制的有效載荷（payload），或同一種載荷的兩種不同連接子（Linker），通過(guò)精確調(diào)控總藥物抗體比（DAR）等，形成多維度、協(xié)同化的腫瘤殺傷策略，從而克服傳統(tǒng) ADC 依賴單一載荷的局限性，延緩甚至抑制腫瘤異質(zhì)性與耐藥問(wèn)題，甚至實(shí)現(xiàn)適應(yīng)癥拓展等目的。
與傳統(tǒng)單載荷ADC相比，雙載荷ADC從理論上來(lái)說(shuō)，具有如下優(yōu)勢(shì)：（1）可以同時(shí)靶向多個(gè)腫瘤相關(guān)通路，或?qū)ν煌返牟煌?jié)點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合打擊，從而降低耐藥發(fā)生率，提升腫瘤殺傷效率。（2）雙載荷ADC的部分載荷可靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞或免疫抑制細(xì)胞，以此重塑腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)旁觀者效應(yīng)，提高整體療效。（3）雙載荷ADC通過(guò)抗體靶向遞送，減少全身暴露；同時(shí)通過(guò)DAR與釋放時(shí)序的精細(xì)調(diào)節(jié)，可以達(dá)到劑量?jī)?yōu)化、降低毒性，并可發(fā)揮協(xié)同增效作用。
雙載荷ADC的發(fā)展歷史并不長(zhǎng)。其概念是由Matthew R. Levengood等在2017年首次提出。Levengood等制備的ADC，在含有正交保護(hù)的半胱氨酸殘基的短肽連接體上，偶聯(lián)兩種不同微管蛋白聚合抑制劑（MMAE和MMAF），DAR為16（8+8）。他們的 ADC將MMAE和MMAF與CD30抗體偶聯(lián)，發(fā)揮互補(bǔ)的抗癌活性，并在單藥耐藥的間變性大細(xì)胞淋巴瘤異種移植模型中表現(xiàn)出顯著的治療效果。這讓市場(chǎng)第一次對(duì)于雙載荷ADC有了基本概念。
2018年，Kumar等人報(bào)道了第二個(gè)雙載荷ADC，它由MMAE和吡咯并二氮雜卓（PBD）二聚體構(gòu)成。利用三功能Linker將兩種藥物偶聯(lián)到抗體上的相同位點(diǎn)。這種策略在表達(dá)HER2的MDA-MB-453細(xì)胞中顯示出明顯的體外抗腫瘤效果。
2021年，Kyoji Tsuchikama等開(kāi)發(fā)的雙載荷ADC，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)生成均一ADC，DAR組合可靈活調(diào)整為2+2，4+2和2+4。其中，DAR為4+2的MMAE/MMAF雙有效載荷ADC在治療劑量下顯示出特異性的HER2細(xì)胞殺傷能力、理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性、最小的炎癥反應(yīng)和邊際毒性。
經(jīng)過(guò)幾年發(fā)展，雖然目前全球尚無(wú)雙載荷ADC獲批上市，但在研究者的不斷努力下，雙載荷ADC取得了不少進(jìn)展，海內(nèi)外已有多家藥企布局該賽道。
海內(nèi)外藥企布局概況
雙載荷ADC站在“巨人”的肩膀上，已展現(xiàn)出極大的研發(fā)熱度。據(jù)ApexOnco等公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有超過(guò)20家藥企公布了其在雙載荷ADC領(lǐng)域的布局情況。
全球部分在研雙載荷ADC
（根據(jù)Nature、ApexOnco數(shù)據(jù)庫(kù)等公開(kāi)資料整理）
中國(guó)藥企作為ADC研發(fā)主力軍，在雙載荷ADC賽道上依然少不了中國(guó)藥企身影。目前，以成都康弘藥業(yè)、信達(dá)生物、杭州多禧、上海親合力等為新銳代表。
康弘藥業(yè)的KH815是全球首個(gè)進(jìn)臨床的雙載荷ADC，該產(chǎn)品靶向TROP2，同時(shí)搭載TOP1抑制劑和RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，通過(guò)半胱氨酸和糖苷抗體偶聯(lián)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了平均DAR約為7.5（4+3.5）。KH815的雙重作用機(jī)制能夠同時(shí)抑制RNA合成并誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，從而在體外和體內(nèi)異種移植小鼠模型中，與其它TOP1i-TROP2靶向ADC相比，在等效甚至更低劑量下展現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且證明了KH815具有克服TOP1i-ADC耐藥的潛力。目前，KH815正在中國(guó)、澳洲開(kāi)展I期多中心臨床試驗(yàn)。
除KH815外，康弘藥業(yè)還布局了靶向HER3的雙載荷ADC—KHN922，正朝著平臺(tái)化ADC邁進(jìn)。
信達(dá)生物的IBI3020是一款全球首 創(chuàng)靶向CEACAM5（癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5）的雙載荷ADC，基于公司自研ADC平臺(tái)DuetTx產(chǎn)出。在臨床前研究中，IBI3020在多種荷瘤模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，并具有旁觀者殺傷效應(yīng)；同時(shí)安全性特征良好，目前正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展I期臨床研究。
杭州多禧生物的DXC018靶向HER2雙表位，搭載TOP1抑制劑和抗代謝抑制劑，臨床前試驗(yàn)表明，DXC018能夠以高親和力結(jié)合HER2結(jié)構(gòu)域II和IV，從而確保其靶向特異性和治療有效性。
上海親合力生物利用其開(kāi)發(fā)的腫瘤微環(huán)境激活（TMEA）平臺(tái)開(kāi)發(fā)了多款雙載荷ADC。在今年AACR上，上海親合力生物展示了利用該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的雙載荷ADC：IMD526（HER2）、IMD2126（PD-L1）和IMD2113（EGFR/TROP2）的臨床前數(shù)據(jù)：在各種荷瘤模型中，這些雙載荷ADC均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性，并能夠誘導(dǎo)腫瘤完全消退，且無(wú)明顯毒性。
除了國(guó)內(nèi)藥企，海外也有Araris、Sutro、CrossBridge Bio、BrickBio等Biotech已經(jīng)披露了相關(guān)管線布局。其中CrossBridge Bio已在雙載荷ADC賽道上布局了4條管線，目前僅披露了研發(fā)進(jìn)度最快的靶向TROP2的雙載荷ADC——CB-120。去年11月，公司完成了1000萬(wàn)美元的私募融資，用于推進(jìn)雙載荷ADC的研發(fā)。
Araris Biotech開(kāi)發(fā)了創(chuàng)新型連接子偶聯(lián)平臺(tái)AraLinQ，該平臺(tái)無(wú)需對(duì)抗體改造，即可在抗體的特定氨基酸上連接載荷，進(jìn)而通過(guò)高效的一步反應(yīng)將多個(gè)協(xié)同載荷偶聯(lián)到單一抗體上。除了雙載荷ADC，Araris還開(kāi)發(fā)了一個(gè)靶向Nectin-4的三載荷ADC，該產(chǎn)品采用了兩種不同的TOP1抑制劑加MMAE的組合，值得期待。
基于Araris Biotech優(yōu)秀的技術(shù)平臺(tái)，今年1月，羅氏控股的中外制藥與Araris Biotech達(dá)成一項(xiàng)總額7.8億美元的合作，將共同開(kāi)發(fā)多載荷ADC。今年3月，大冢制藥旗下大鵬制藥與Araris Biotech達(dá)成最終協(xié)議，大鵬制藥將以11.4億美元完全收購(gòu) Araris Biotech，充分認(rèn)可了其技術(shù)平臺(tái)的價(jià)值。
雙載荷ADC的局限
雙載荷ADC雖然臨床前在某些腫瘤中表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果，但仍有許多阻礙。雙載荷ADC通過(guò)在一種抗體上偶聯(lián)兩種或多種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，兩種生物活性分子因作用機(jī)制不同、生物活性各異、藥代性質(zhì)差別，其起效劑量、毒性劑量均有不同，如何對(duì)抗體、連接子及有效載荷進(jìn)行協(xié)同優(yōu)化，以平衡療效和安全性，是一個(gè)高壁壘難題。
另外，雙載荷ADC可能需要多步偶聯(lián)和純化步驟，在CMC穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定、雙毒素偶聯(lián)的均一性控制等方面，均面臨更高監(jiān)管門檻。
總之，雙載荷ADC不僅是“1+1大于2”的簡(jiǎn)單疊加，而是不同載荷的協(xié)同作戰(zhàn)、治療窗口的優(yōu)化等。未來(lái)開(kāi)發(fā)方向上，新載荷的探索將是一個(gè)重要方向，目前大多數(shù)選擇的是機(jī)制已經(jīng)較為成熟的微管抑制劑和DNA抑制劑，未來(lái)可以探索免疫調(diào)節(jié)劑（如STING/TLR7/TLR8激動(dòng)劑等）、DDR抑制劑（如ATR抑制劑）等新載荷的應(yīng)用。雙載荷ADC作為ADC領(lǐng)域新秀，目前雖仍在負(fù)重前行，但其爆發(fā)趨勢(shì)已不可擋。
主要Ref：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-025-00121-y.
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3098.
3.Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations.
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