安全性問題頻出，Sarepta的AAV基因療法Elevidys因患者死亡事件被FDA勒令暫停銷售，Capsida Biotherapeutics公司的AAV相關(guān)臨床試驗(yàn)也因兒童患者死亡被迫中止。

加之“天價(jià)”問題，商業(yè)化局面遲遲難以打開，近一年來，AAV基因治療領(lǐng)域退潮信號(hào)愈發(fā)強(qiáng)烈：今年2月，輝瑞宣布終止最后一個(gè)AAV項(xiàng)目Beqvez；5月，福泰制藥明確表示不再將AAV用作基因治療項(xiàng)目的遞送機(jī)制；9月底，渤健更是宣布直接清空了全部AAV管線。

昔日炙手可熱的AAV賽道，突然間彌漫著撤退、危險(xiǎn)的氣息，這與幾年前的盛況形成了鮮明對(duì)比。

作為曾經(jīng)的明星載體，AAV成功助推了一批劃時(shí)代的基因療法問世，也吸引著無數(shù)biotech與大藥企的押注。

然而，隨著臨床深入與商業(yè)落地加速，AAV的隱患無處遁形：高劑量毒性、免疫應(yīng)答失控、天價(jià)成本……AAV載體一步步滑落神壇，甚至被大藥企紛紛“嫌棄”、拋棄。

困境，遠(yuǎn)比想象中更殘酷。從被爭(zhēng)相追逐的“黃金工具”，到被質(zhì)疑甚至放棄的遞送系統(tǒng)，AAV載體未來何去何從？

01.三大硬傷

基因治療草莽初創(chuàng)之際，其他遞送系統(tǒng)尚存在諸多不成熟因素，AAV以其特性——結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表達(dá)持久、較低的免疫原性——迅速脫穎而出，成為無可爭(zhēng)議的明星載體。

然而，當(dāng)行業(yè)邁入深水區(qū)，這些曾經(jīng)的耀眼亮點(diǎn)，竟紛紛蛻變?yōu)殡y以逾越的“硬傷”。

首先，AAV載體存在容量過小的缺陷。天然AAV載體的容量?jī)H能攜帶約4.7kb的遺傳物質(zhì)，面對(duì)許多疾病的治療需求時(shí)，顯得力不從心。

典型如杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），相關(guān)致病基因較大，根本無法完整地裝入AAV載體中。為了克服這一難題，研發(fā)人員不得不采用“分裝+拼接”的策略，將目標(biāo)基因分割成多個(gè)片段分別裝入AAV載體，再通過體內(nèi)拼接實(shí)現(xiàn)基因的完整表達(dá)。

目前獲批用于治療DMD的Elevidys，就是通過遞送功能型micro-DMD基因達(dá)到治療效果。然而這種方法的臨床療效并不理想：截?cái)嗪蟮牡鞍纂m能部分恢復(fù)功能，但效果遠(yuǎn)無法替代全長(zhǎng)蛋白。

今年5月，強(qiáng)生公司用于治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）的bota-vec3期臨失敗，這同樣是其采用截?cái)嘈蚏PGR蛋白面對(duì)復(fù)雜發(fā)病機(jī)制時(shí)功能不足的體現(xiàn)。

其次，免疫反應(yīng)是AAV載體面臨的另一大嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

AAV進(jìn)入人體后，可能激活先天免疫系統(tǒng)，引發(fā)由中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至可能誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴；補(bǔ)體系統(tǒng)的參與則可能導(dǎo)致血栓性微血管病變。

 此外，AAV還可能刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，這些抗體會(huì)抑制病毒載體的轉(zhuǎn)染效率，同時(shí)加重炎癥反應(yīng)；而CD8?T細(xì)胞會(huì)直接殺傷被AAV轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因表達(dá)丟失與組織損傷，進(jìn)而引發(fā)致死性肝毒性、背根神經(jīng)節(jié)毒性及心肌炎等嚴(yán)重不良事件。

更令人困擾的是，人群中廣泛存在針對(duì)AAV的中和抗體，這一先天免疫特性給AAV基因療法的應(yīng)用帶來了多重阻礙。

一方面，大批患者直接出局（無法入組），入組者也可能遭遇效果打折或失??；另一方面，由于中和抗體的存在，AAV基因療法幾乎無法實(shí)現(xiàn)重復(fù)給藥。對(duì)于一些需要多次治療才能維持療效或病情出現(xiàn)反復(fù)的患者來說，一次治療就必須“all in”。這導(dǎo)致需要注射更多的病毒載體才能將治療基因有效遞送至目標(biāo)細(xì)胞并發(fā)揮作用。

一當(dāng)患者面對(duì)單次AAV注射量1010vg（拷貝數(shù)）以上的高劑量，無疑大大增加了急性免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，高昂的價(jià)格也是AAV載體難以逾越的鴻溝。

AAV載體的生物學(xué)特性復(fù)雜，需要多步生產(chǎn)和純化工藝，難以高效規(guī)模化生產(chǎn)。而批次間差異、載體產(chǎn)量低以及需要超純產(chǎn)品以滿足監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，這些都導(dǎo)致生產(chǎn)周期長(zhǎng)且產(chǎn)品成本高昂。

直觀的結(jié)果就是，目前上市的AAV基因治療藥物定價(jià)都在百萬美元級(jí)別，甚至Hemgenix、Upstaza和Elevidys均突破了300萬美元。

即使有著“一針治愈”的罕見病治療實(shí)力，但如此“天價(jià)”也極大限制了可及性。因?yàn)槿澜鐩]有一個(gè)國家的衛(wèi)生系統(tǒng)可以負(fù)擔(dān)起，包括美國也頗為頭疼。

對(duì)于基因療法企業(yè)來說，摸索工藝的過程就要花費(fèi)大量資金，加之病毒生產(chǎn)的成本很高，這使得它們大都背負(fù)巨大的資金壓力和經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)。

02.AAV撤退潮

如果說容量、免疫難題令人躊躇，那么接二連三的臨床噩耗與商業(yè)化敗局，共同構(gòu)成了壓垮行業(yè)信心的那根稻草。

Rocket Pharmaceuticals用于治療達(dá)農(nóng)病的藥物RP-A501，在2期臨床中，一名患者因遭受致命的急性全身感染而死亡；Neurogene公司針對(duì)雷特綜合征的療法NGN-40，也出現(xiàn)了一名患者因AAV過度暴露相關(guān)的罕見高炎癥綜合征并發(fā)癥而死亡的案例；今年7月，Capsida Biotherapeutics公司的CAP-002在早期試驗(yàn)中同樣出現(xiàn)死亡事件。

接連發(fā)生的安全事故，讓整個(gè)AAV基因治療行業(yè)陷入信任危機(jī)，人們開始重新審視AAV基因療法的安全邊界。

已經(jīng)明確的是，一部分的安全事件源于脫靶。研究發(fā)現(xiàn)，AAV載體并非指哪兒打哪兒，肝臟等高風(fēng)險(xiǎn)的脫靶器官首當(dāng)其沖。Elevidys獲準(zhǔn)上市后不久，三名患者死于急性肝衰竭，這不僅導(dǎo)致FDA叫停其銷售，更讓公眾對(duì)AAV基因療法的安全性產(chǎn)生極大擔(dān)憂。

此前，諾華的Zolgensma、安斯泰來的AT132等AAV藥物，也均因肝毒性問題暫停過臨床試驗(yàn)。

基因療法的困境，遠(yuǎn)比想象中更殘酷。除了如影隨形的“死亡危機(jī)”，商業(yè)化局面更是遲遲難以打開。自2012年首個(gè)AAV基因療法Glybera獲批以來，全球藥企累計(jì)投入超千億美元，但真正盈利的產(chǎn)品寥寥無幾。

即使是擁有成熟商業(yè)化體系的MNC也無法給出明確的答案。輝瑞的Beqvez上市后無一人使用，羅氏的Luxturna銷售額暴跌，公司也直言“子公司Spark的未來收入與協(xié)同效應(yīng)均無法覆蓋其賬面價(jià)值”。

既看不到盈利曙光，又不斷有安全性問題的拷問，直接引發(fā)了大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)撤退：9月底，渤健宣布停止所有使用AAV衣殼的基因治療項(xiàng)目，將資源轉(zhuǎn)向更可能實(shí)現(xiàn)良好療效的領(lǐng)域。

在此之前，羅氏、武田和福泰制藥等行業(yè)巨頭，也在一年內(nèi)相繼退出AAV研發(fā)行列；輝瑞更是徹底從基因療法領(lǐng)域抽身，2月份清空相關(guān)管線。

與此同時(shí)，資本市場(chǎng)對(duì)AAV賽道的態(tài)度也從之前的狂熱追逐回歸理性，許多以AAV基因治療為核心業(yè)務(wù)的Biotech面臨融資困境，AAV寒冬凜冽刺骨。

這與2018年左右，大藥企們一致“哄搶”基因治療資產(chǎn)，形成了鮮明對(duì)比。

03.未來何去何從

在整個(gè)寒流涌動(dòng)的賽道中，仍有點(diǎn)點(diǎn)星火頑強(qiáng)閃耀。

今年8月，Kriya Therapeutics在行業(yè)低谷期完成3.2億美元D輪融資，用于推進(jìn)其基因治療產(chǎn)品線研發(fā)。自2019年10月成立以來，Kriya累計(jì)融資已突破9億美元。

9月24日，uniQure公布其針對(duì)亨廷頓病的基因療法AMT-130，在關(guān)鍵性1/2期臨床試驗(yàn)中取得突破性成果：高劑量組患者在36個(gè)月時(shí)，疾病進(jìn)展顯著減緩75%，達(dá)到主要終點(diǎn)。受此利好數(shù)據(jù)推動(dòng)，uniQure股價(jià)次日收盤大漲近248%。

10月7日，Affinia Therapeutics宣布完成4000萬美元的C輪融資，用于開發(fā)新型AAV基因療法，治療毀滅性的心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

然而，面對(duì)現(xiàn)實(shí)桎梏，撤退還是堅(jiān)守？AAV的十字路口已然展開。

行業(yè)正積極尋求“后AAV”時(shí)代的新路徑：LNP（脂質(zhì)納米粒，經(jīng)mRNA疫苗驗(yàn)證、支持重復(fù)給藥）、聚合物納米顆粒、VLP（病毒樣顆粒）等新一代遞送工具快速崛起。

其中，LNP遞送系統(tǒng)已通過新冠mRNA疫苗的成功應(yīng)用，證明了其遞送能力；此外，LNP還能攜帶更大片段的核酸分子，且支持重復(fù)給藥。納米顆粒遞送系統(tǒng)則憑借尺寸小、生物相容性好等特點(diǎn)，在基因遞送領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。

從AAV賽道撤退的巨頭，如福泰制藥、武田等也先后加碼新型非病毒載體。這或許意味著，未來幾年，AAV在基因療法研發(fā)管線中的占比將顯著下降，而非病毒遞送技術(shù)的占比則有望大幅提升。

當(dāng)然，戰(zhàn)略調(diào)整并非宣布AAV“過時(shí)”，它仍是臨床驗(yàn)證最多、應(yīng)用最廣的載體。也有藥企仍在積極探索多種策略，優(yōu)化AAV載體性能，uniQure就是典型。其建立的基因治療平臺(tái)，專注肝臟與CNS疾病治療。

uniQure的邏輯很明確：AAV能在非分裂細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)持久的基因表達(dá)，在這些治療領(lǐng)域，AAV仍具備顯著優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，其進(jìn)行載體優(yōu)化（核心衣殼），殼不僅影響載體的組織特異性，還與免疫原性直接相關(guān)。據(jù)uniQure官網(wǎng)介紹，其采用的AAV5衣殼安全性更優(yōu)、耐受性更持久，能夠克服中和抗體帶來的安全隱患。

此外，給藥方式的優(yōu)化也能提升AAV載體的治療效果：uniQure的AMT-130通過腦立體定位注射實(shí)現(xiàn)局部給藥，最大化提升了載體的利用率。

國內(nèi)也仍有企業(yè)在堅(jiān)守探索，公開數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前國內(nèi)AAV基因療法研發(fā)呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢(shì)，超50款A(yù)AV基因療法IND申報(bào)獲批。而uniQure的初步成功，以及國內(nèi)外企業(yè)的堅(jiān)守探索，也提示我們：優(yōu)化載體（尤其是衣殼）、聚焦適用領(lǐng)域、創(chuàng)新給藥方式，AAV或能在特定賽道重?zé)ㄉ鷻C(jī)。

顯然，無論是暴露出諸多問題的AAV載體，還是正在探索的非病毒載體，都在驅(qū)動(dòng)著基因治療的腳步向前。

這場(chǎng)變局中，有的公司選擇離場(chǎng)規(guī)避基因治療的腳步風(fēng)險(xiǎn)，有的則在冰層之下積蓄力量等待春天。行業(yè)的集體反思與突圍，指向一個(gè)共識(shí)：

基因治療的前景依然值得期待，但AAV，已不再是唯一的答案。