2025年8月15日，輝瑞(PFE)的股價(jià)在盤(pán)前交易中悄然爬升2%，資本市場(chǎng)的微笑卻掩蓋著一個(gè)殘酷事實(shí)--就在同一天，該公司宣布其鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）關(guān)鍵藥物inclacumab三期臨床THRIVE-131研究徹底失敗--241名患者的血管阻塞危象數(shù)據(jù)，成為壓垮駱駝的最后一根稻草。

       這已是輝瑞在SCD戰(zhàn)場(chǎng)遭遇的"三連敗"：

       o 9個(gè)月前，拳頭產(chǎn)品Oxbryta因"死亡人數(shù)異常增加"遭全球撤市，歐洲藥管局報(bào)告顯示用藥組死亡率超安慰劑組3倍；

       o 5個(gè)月前，被寄予厚望的下一代口服藥GBT601遭FDA全面叫停試驗(yàn)；

       o 此刻，最后一款主力在研藥物倒在臨床終點(diǎn)線前。

       時(shí)間回溯至2022年8月，輝瑞以54億美元高價(jià)收購(gòu)專注于SCD治療的生物技術(shù)公司GBT，這筆交易被視為輝瑞進(jìn)軍遺傳性血液疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵布局。通過(guò)此次收購(gòu)，輝瑞獲得了三款核心資產(chǎn)：已上市藥物Oxbryta（voxelotor）、臨床后期候選藥物inclacumab以及下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT60110。

       彼時(shí)，SVB證券分析師曾樂(lè)觀預(yù)測(cè)，GBT的管線資產(chǎn)尤其是GBT601作為"功能性治愈"療法的潛力，足以為這一收購(gòu)價(jià)格提供充分支撐。如今54億美元換來(lái)的，只有冰冷的臨床數(shù)據(jù)與破碎的30億美元年銷售幻夢(mèng)。

       01

       挫敗的輝瑞

       當(dāng)輝瑞在2022年豪擲巨資收購(gòu)Global Blood Therapeutics時(shí)，它賭的是SCD領(lǐng)域"小分子藥物+基因療法"的雙軌制未來(lái)。但現(xiàn)實(shí)是，傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)邏輯正在基因編輯革命前土崩瓦解--就在Oxbryta撤市當(dāng)月，兩款天價(jià)基因療法Casgevy與Lyfgenia獲FDA批準(zhǔn)上市，220萬(wàn)美元的單次治療要價(jià)，宣告"一次性治愈"時(shí)代的降臨。

       這一系列挫折背后，輝瑞最初對(duì)SCD領(lǐng)域的戰(zhàn)略預(yù)判與商業(yè)野心值得深究。

       在收購(gòu)GBT時(shí)，輝瑞血液學(xué)研發(fā)重點(diǎn)本就聚焦于SCD和血友病領(lǐng)域，與GBT的專長(zhǎng)高度契合。通過(guò)整合Oxbryta及兩款在研藥物，輝瑞有望在SCD領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)年銷售額超過(guò)30億美元的業(yè)績(jī)。然而現(xiàn)實(shí)殘酷--2023年Oxbryta全球銷售額僅3.28億美元，2024年第二季度更降至9200萬(wàn)美元，遠(yuǎn)不及預(yù)期。

       更令輝瑞陷入被動(dòng)的是，inclacumab曾被視為解決SCD治療痛點(diǎn)的潛力產(chǎn)品。作為一種靶向P-選擇素的全人源單抗，inclacumab通過(guò)選擇性阻斷P-選擇素蛋白發(fā)揮作用，可減少血管阻塞危象的發(fā)生并減輕疼痛癥狀。其最大優(yōu)勢(shì)在于每季度給藥一次的便利性，顯著優(yōu)于當(dāng)時(shí)需每月輸注的競(jìng)品。

       2022年6月，該藥憑借"同類最佳"潛力獲得FDA的孤兒藥和罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定。然而，患者招募困難已初顯端倪--2024年3月，輝瑞因患者招募緩慢（僅完成280名計(jì)劃中的78名）終止了一項(xiàng)inclacumab的III期研究。

       輝瑞收購(gòu)GBT后獲得的鐮狀細(xì)胞病藥物管線進(jìn)展

       輝瑞在SCD領(lǐng)域的困局不僅是一次收購(gòu)的得失，更揭示了罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)中高風(fēng)險(xiǎn)與高回報(bào)并存的殘酷現(xiàn)實(shí)。當(dāng)54億美元押注遭遇臨床失敗連環(huán)沖擊，輝瑞不得不重新審視其在整個(gè)SCD治療領(lǐng)域的戰(zhàn)略定位與資源配置。

       而這一系列挫折恰逢基因療法在該領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，傳統(tǒng)小分子藥物開(kāi)發(fā)模式面臨前所未有的挑戰(zhàn)。

       02

       雙重困境

       鐮狀細(xì)胞病作為一種遺傳性血液疾病，其病理機(jī)制已相對(duì)明確：患者血紅蛋白β鏈基因突變導(dǎo)致血紅蛋白S（HbS）異常聚合，進(jìn)而使紅細(xì)胞變形為鐮刀狀。這些異常細(xì)胞不僅攜氧能力低下，還會(huì)阻塞微血管，引發(fā)血管閉塞危象（VOC）、慢性溶血性貧血、多器官損傷等一系列臨床表現(xiàn)。全

       球每年約有500萬(wàn)人死于該疾病，在非洲、中東、印度等地肆虐。值得注意的是，隨著全球人口流動(dòng)，SCD在歐美國(guó)家的發(fā)病率持續(xù)上升--美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）數(shù)據(jù)顯示，SCD在美國(guó)人群中的發(fā)病率已達(dá)1/3300，患者超過(guò)10萬(wàn)人，主要為非裔美國(guó)人；在法國(guó)，SCD甚至以1/2415的新生兒發(fā)病率超越其他遺傳病，成為該國(guó)最常見(jiàn)的遺傳病。

       長(zhǎng)期以來(lái)，SCD治療領(lǐng)域面臨選擇有限、副作用大、療效欠佳的困境。

       o 羥基脲（Hydroxyurea）：作為最早獲批的SCD治療藥物，雖能一定程度上誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白表達(dá)，但其骨髓抑制等嚴(yán)重副作用限制了廣泛應(yīng)用。

       o Endari（L-谷氨酰胺）：2017年獲FDA批準(zhǔn)，成為20年來(lái)首個(gè)SCD新藥，但臨床效果有限。

       o Adakveo（crizanlizumab）：諾華2019年推出的P-選擇素抑制劑，作為首個(gè)靶向治療SCD的藥物曾備受期待，2022年全球銷售額近2億美元。然而2023年1月，該藥在III期研究中未能降低VOC發(fā)生率，前景蒙塵。

       o Oxbryta（voxelotor）：由GBT研發(fā)，2019年獲FDA加速批準(zhǔn)，作為全球首 款血紅蛋白S聚合抑制劑，通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力，阻斷鐮狀化過(guò)程。該藥曾獲"醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)"蓋倫獎(jiǎng)，2023年全球銷售額3.28億美元。然而其安全性問(wèn)題最終導(dǎo)致撤市。

       這些傳統(tǒng)藥物共同面臨的核心挑戰(zhàn)在于：僅能部分緩解癥狀，無(wú)法解決疾病根本病因，且長(zhǎng)期使用可能帶來(lái)難以預(yù)料的安全性問(wèn)題。

       Oxbryta的撤市更是凸顯了這類藥物在長(zhǎng)期安全性評(píng)估中的不確定性--盡管在加速審批時(shí)顯示出改善貧血的效果，但在更大規(guī)模、更長(zhǎng)周期的研究中，其血管閉塞危象和致命事件風(fēng)險(xiǎn)才逐漸顯現(xiàn)2。

       輝瑞從GBT獲得的藥物管線，其科學(xué)基礎(chǔ)主要圍繞兩個(gè)作用機(jī)制：

       血紅蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通過(guò)提高HbS與氧的親和力，防止紅細(xì)胞鐮狀化；P-選擇素阻斷（inclacumab）：通過(guò)抑制介導(dǎo)細(xì)胞黏附的P-選擇素，減少血管炎癥和VOC發(fā)生。

       然而，THRIVE-131研究的失敗揭示了這些機(jī)制的局限性。inclacumab雖然在II期研究中顯示出減少VOC的潛力，但在更嚴(yán)格的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，這一效果未能轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益。同樣值得注意的是，GBT601在2023年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布的II/III期初步數(shù)據(jù)顯示，該藥能顯著提高血紅蛋白水平（150mg劑量組平均提高3.17g/dL），且改善紅細(xì)胞變形能力。

       但血紅蛋白水平升高這一替代終點(diǎn)是否真能轉(zhuǎn)化為VOC減少的臨床終點(diǎn)，始終存在疑問(wèn)--輝瑞最近的挫折似乎給出了否定答案。

       鐮狀細(xì)胞病主要治療藥物作用機(jī)制與局限性對(duì)比

       SCD藥物開(kāi)發(fā)的另一重困境在于商業(yè)回報(bào)與患者分布的錯(cuò)位。該疾病主要影響撒哈拉以南非洲地區(qū)人群，而這些地區(qū)的支付能力極為有限。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，SCD患者也多為社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的少數(shù)族裔。這種分布特點(diǎn)導(dǎo)致制藥公司在定價(jià)與市場(chǎng)預(yù)期間陷入兩難。

       GlobalData曾預(yù)測(cè)，到2030年美國(guó)鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模約48億美元；Fortune Business Insights則估計(jì)全球市場(chǎng)可達(dá)98.4億美元。然而現(xiàn)實(shí)是，即使是已上市的創(chuàng)新藥物，也面臨市場(chǎng)滲透不足的挑戰(zhàn)。Oxbryta在2023年全球銷售額僅3.28億美元，遠(yuǎn)低于預(yù)期。而基因療法的天價(jià)定價(jià)（220萬(wàn)-310萬(wàn)美元）更是將絕大多數(shù)患者拒之門外。

       輝瑞54億美元押注的連續(xù)失敗，不僅是一家公司的挫折，更凸顯了整個(gè)SCD小分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域面臨的科學(xué)不確定性與商業(yè)可持續(xù)性挑戰(zhàn)。當(dāng)傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)路徑遭遇瓶頸，基因療法的崛起正在重塑整個(gè)治療格局。

       03

       基因療法是解藥？

       在傳統(tǒng)小分子藥物屢遭挫折之際，基因療法為鐮狀細(xì)胞病治療帶來(lái)了革命性突破。

       2023年12月8日，美國(guó)FDA同時(shí)批準(zhǔn)了兩款治療SCD的基因療法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和藍(lán)鳥(niǎo)生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），標(biāo)志著基于基因編輯的SCD治療正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

       這兩款基因療法雖然針對(duì)相同適應(yīng)癥（12歲及以上復(fù)發(fā)性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技術(shù)路徑。

       o Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，通過(guò)在患者自體造血干細(xì)胞中編輯BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表達(dá)，增加具有抗鐮狀化能力的胎兒血紅蛋白(HbF)5。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，Casgevy展現(xiàn)出卓越療效--超過(guò)90%的患者在18個(gè)月內(nèi)未經(jīng)歷VOC，擺脫了痛苦的血管阻塞危象。

       o Lyfgenia：采用慢病毒載體技術(shù)，將經(jīng)過(guò)工程改造、編碼具有抗聚合特性血紅蛋白的基因?qū)牖颊咴煅杉?xì)胞，使紅細(xì)胞產(chǎn)生HbAT87Q--一種能夠抑制鐮狀血紅蛋白聚合的功能性血紅蛋白。

       這兩款療法的獲批不僅為SCD患者提供了潛在治愈性選擇，更代表了醫(yī)學(xué)史上的里程碑--Casgevy成為全球首個(gè)基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，開(kāi)啟了精準(zhǔn)基因治療新時(shí)代。然而，基因療法的臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)。

       盡管療效顯著，基因療法的臨床應(yīng)用卻進(jìn)展緩慢。

       Casgevy定價(jià)220萬(wàn)美元，Lyfgenia更高達(dá)310萬(wàn)美元。如此高昂的價(jià)格遠(yuǎn)超常規(guī)藥物，即使在美國(guó)醫(yī)療保障體系中也面臨支付障礙。基因療法需要采集患者自體造血干細(xì)胞，在專業(yè)GMP設(shè)施中進(jìn)行基因修飾，再回輸給經(jīng)過(guò)清髓預(yù)處理的患者。整個(gè)過(guò)程耗時(shí)數(shù)月，且清髓化療伴隨感染、不孕甚至繼發(fā)癌癥等風(fēng)險(xiǎn)。

       目前全球僅有少數(shù)醫(yī)療中心具備實(shí)施基因治療的能力，導(dǎo)致患者地理可及性嚴(yán)重受限。

       據(jù)悉，兩款基因療法獲批后數(shù)月內(nèi)，僅有幾十名患者接受了治療。這種緩慢的商業(yè)化進(jìn)程反映了超高值基因療法在現(xiàn)實(shí)世界中面臨的困境--即使科學(xué)成功，商業(yè)轉(zhuǎn)化仍障礙重重。

       為突破當(dāng)前基因療法的局限，全球研究團(tuán)隊(duì)正積極探索下一代技術(shù)。

       o 體內(nèi)基因編輯（in vivo gene editing）：避免復(fù)雜的外周干細(xì)胞采集、體外編輯和回輸過(guò)程，直接在患者體內(nèi)靶向造血干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯。

       o 非病毒遞送系統(tǒng)：堯唐生物的技術(shù)采用優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒而非病毒載體，降低了免疫原性和生產(chǎn)成本。在臨床前研究中，該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了高效體內(nèi)基因編輯，且未誘發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)或器官損傷，全基因組范圍內(nèi)未檢測(cè)到明顯脫靶。

       o 無(wú)需清髓預(yù)處理：傳統(tǒng)干細(xì)胞基因治療需要清空骨髓腔以接納改造后的干細(xì)胞。堯唐生物的技術(shù)通過(guò)體內(nèi)精準(zhǔn)靶向造血干細(xì)胞，避免了清髓化療的毒副作用，大幅降低治療風(fēng)險(xiǎn)。

       這些創(chuàng)新技術(shù)有望解決當(dāng)前基因療法的核心痛點(diǎn)--復(fù)雜的治療流程、高昂的生產(chǎn)成本和清髓預(yù)處理的毒性，為基因治療提供更安全、可及性更高的方向。

       04

       中國(guó)力量

       當(dāng)輝瑞等跨國(guó)藥企在鐮狀細(xì)胞病治療領(lǐng)域遭遇挫折時(shí)，中國(guó)生物科技公司正以創(chuàng)新技術(shù)重塑競(jìng)爭(zhēng)格局。

       2025年8月，上海堯唐生物在Nature Biomedical Engineering發(fā)表的重磅研究，為全球SCD治療帶來(lái)突破性進(jìn)展--首次實(shí)現(xiàn)體內(nèi)造血干細(xì)胞基因編輯，為"無(wú)需清髓即可一次治愈"提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

       堯唐生物團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的LNP-mRNA療法，直擊當(dāng)前SCD基因治療的三大痛點(diǎn)：

       o 復(fù)雜流程簡(jiǎn)化：傳統(tǒng)基因療法需采集患者干細(xì)胞、體外編輯、擴(kuò)增后回輸，全程耗時(shí)數(shù)周至數(shù)月。而堯唐生物的新型脂質(zhì)納米顆粒LNP-168，通過(guò)靜脈注射即可在體內(nèi)靶向造血干細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)基因編輯。該技術(shù)無(wú)需干細(xì)胞采集與體外操作，大幅簡(jiǎn)化治療流程。

       o 清髓預(yù)處理消除：為避免患者自身未編輯干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，傳統(tǒng)方法需使用高劑量化療藥物清除骨髓。堯唐生物的技術(shù)通過(guò)優(yōu)化LNP遞送效率，實(shí)現(xiàn)了對(duì)造血干細(xì)胞的高效靶向，在動(dòng)物模型中未進(jìn)行清髓預(yù)處理即實(shí)現(xiàn)持久編輯效果。

       o 生產(chǎn)成本降低：與病毒載體相比，LNP-mRNA系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、成本更低，且免疫原性風(fēng)險(xiǎn)更低。這為基因治療的可及性提供了重要保障。

       在機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選可電離脂質(zhì)庫(kù)，開(kāi)發(fā)出無(wú)需抗體修飾即可靶向骨髓的LNP-168。該載體可將腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e）mRNA和靶向γ-珠蛋白（HBG1/2）啟動(dòng)子的sgRNA遞送至造血干細(xì)胞，高效編輯HBG1/2啟動(dòng)子，重新激活胎兒血紅蛋白表達(dá)。

       在β-地中海貧血患者來(lái)源的HSC移植小鼠模型中，單次注射即可顯著提高紅系細(xì)胞胎兒血紅蛋白含量，改善病理表型，且未檢測(cè)到明顯脫靶效應(yīng)或器官損傷。

       堯唐生物的技術(shù)并非停留在實(shí)驗(yàn)室階段，其體內(nèi)基因編輯平臺(tái)已進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化，首個(gè)適應(yīng)癥針對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的體內(nèi)基因編輯藥物YOLT-101已于2024年3月獲中國(guó)CDE批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，2024年6月完成首例患者入組，2025年1月進(jìn)入劑量拓展階段。

       輝瑞的挫折警示我們，單一技術(shù)路徑或傳統(tǒng)商業(yè)模式在復(fù)雜罕見(jiàn)病領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)極高。未來(lái)成功的企業(yè)將是那些能夠整合科學(xué)創(chuàng)新、商業(yè)智慧和全球健康視野的整合者。

       當(dāng)基因編輯技術(shù)以驚人速度發(fā)展，治療可及性不再應(yīng)是科學(xué)突破后的補(bǔ)充考量，而應(yīng)成為研發(fā)初期的核心設(shè)計(jì)要素。

       SCD治療的未來(lái)不僅關(guān)乎科學(xué)突破，更關(guān)乎對(duì)醫(yī)療公平的重新定義。在這個(gè)意義上，輝瑞54億美元押注的教訓(xùn)和中國(guó)體內(nèi)基因編輯的突破，共同構(gòu)成了醫(yī)療創(chuàng)新史上的關(guān)鍵時(shí)刻--當(dāng)技術(shù)能力與人文關(guān)懷真正融合，醫(yī)學(xué)才能實(shí)現(xiàn)其最崇高的承諾：為所有患者提供希望，無(wú)論其出身何處、財(cái)富多寡。

       參考文獻(xiàn)：

       https://endpoints.news/pfizers-sickle-cell-drug-candidate-fails-phase-3-trial/