膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性的腦腫瘤，其治療難題在于于患者之間以及腫瘤內(nèi)部的表型異質性。
氯毒素（CLTX）是一種來自蝎毒的多肽毒素，它通過一種涉及表面基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的機制廣泛結合到神經(jīng)膠質瘤細胞，而不結合非惡性腦細胞或其他體細胞。因此，CLTX 可作為膠質母細胞瘤（GBM）的識別域，用來開發(fā) CAR-T 細胞療法。
2025 年 8 月 14 日，希望之城的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Chlorotoxin-directed CAR T cell therapy for recurrent glioblastoma: Interim clinical experience demonstrating feasibility and safety 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種氯毒素（CLTX）導向的 CAR-T 細胞療法，用于治療復發(fā)性膠質母細胞瘤，1 期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)表明了其可行性和安全性。
膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性的腦腫瘤。盡管在多模式治療方面取得了進展，包括手術切除、放療、化療、電場治療和免疫治療，但膠質母細胞瘤仍然十分具有致命性。CAR-T 細胞免疫療法正在被探索作為一種改善膠質母細胞瘤預后的策略，并已顯示出早期的希望，能夠提高患者的反應率和生存率。然而，針對膠質母細胞瘤的 CAR-T 細胞治療的總體響應率和持續(xù)時間仍然過低，尤其是與血液系統(tǒng)惡性腫瘤中觀察到的顯著臨床反應相比。
膠質母細胞瘤等實體瘤具有高度的可塑性和異質性，缺乏血液系統(tǒng)腫瘤所具有的廣泛表達的靶抗原。免疫逃逸是 CAR-T 細胞療法面臨的主要障礙，因為腫瘤細胞群可以下調、隔離或突變靶抗原（克隆進化），或者先前存在的少量抗原陰性細胞群可以擴增以填補被靶向腫瘤細胞所騰出的空間（克隆擴增）。
氯毒素（chlorotoxin，CLTX），其一種源自蝎毒的由 36 個氨基酸組成的多肽類毒素。研究顯示，CLTX 能夠選擇性結合所有惡性級別的神經(jīng)膠質瘤細胞及其他神經(jīng)外胚層腫瘤細胞的細胞膜，但不與非惡性腦細胞或其他體細胞結合。這一關鍵發(fā)現(xiàn)在以 CLTX 作為腫瘤殺傷劑或成像劑載體的臨床試驗中得以驗證，且試驗表明 CLTX 本身對患者耐受性良好。后續(xù)研究進一步證實了 CLTX 對神經(jīng)膠質瘤細胞具有廣泛且高度選擇性的結合能力。
該團隊之前開發(fā)了一種獨特的基于毒素的 CAR-T 細胞--采用 CLTX 作為腫瘤識別域，在臨床前研究中有效地引導 T 細胞識別并殺死神經(jīng)膠質瘤細胞。這種多肽毒素的使用表明，CLTX-CAR-T 細胞能夠結合并殺死多種患者來源的神經(jīng)膠質瘤細胞，同時不會對大腦或其他器官中的正常細胞產(chǎn)生脫靶識別，突顯了 CLTX-CAR-T 細胞在臨床上的應用潛力。
基于上述研究結果，研究團隊啟動了CLTX-CAR-T細胞治療復發(fā)/難治性膠質母細胞瘤（GBM）及 IDH 突變型 4 級星形細胞瘤患者的 1 期臨床試驗。該臨床試驗以評估治療安全性和可行性為總體目標，該論文報告了首批患者的中期觀察結果，這些患者通過腫瘤切除術腔接受多輪劑量遞增的 CLTX-CAR-T 細胞治療。
結果顯示，在 4 名患者中，CLTX-CAR-T 細胞療法耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性。四名參與者中有三人（75%）的最佳響應為病情穩(wěn)定。CLTX-CAR-T 細胞在腫瘤腔積液中被檢測到，在血液中的含量較低。人類抗嵌合抗原受體（CAR）抗體檢測未發(fā)現(xiàn)靶向 CLTX-CAR 的體液免疫原性。這些觀察結果支持對 CLTX-CAR 療法進行進一步的臨床評估。
研究團隊表示，將在試驗完成后會發(fā)布一份報告來描述全部試驗結果，而目前的發(fā)現(xiàn)也促使了 CLTX-CAR T 細胞療法的進一步開發(fā)，團隊目前正在探索可能提高 CLTX-CAR-T 細胞效力的途徑，包括對多肽配體（目前為未修飾的 CLTX 序列）進行可能的修改、CAR 骨架的調整以及對 T 細胞本身的改造。此外，還在考慮聯(lián)合治療策略以支持 CLTX-CAR-T 細胞的持久性和有效性。這些策略包括使用淋巴細胞耗竭或輻射進行預處理、添加檢查點抑制劑以及/或者對 CAR-T 細胞進行改造以使其具有轉化生長因子-β（TGF-β）抗性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00375-1
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