2021年，生物醫(yī)藥指數(shù)以全年17.45%的跌幅為整個醫(yī)藥行業(yè)劃下一道深刻分界線，這是一場長達(dá)4年的下行期的開始。但由于二級市場的寒意尚未完全傳遞到一級市場時，這一年，有一批年輕的創(chuàng)業(yè)者站在分界線上，希望搶到這輪周期的最后一張船票。

       80后的吳昊曾經(jīng)以投資人身份研判過上百個項目，但2021年冬天，他推翻旁觀者角色，創(chuàng)辦了迦進(jìn)生物。當(dāng)時，這位清華系創(chuàng)業(yè)者和他的兩個校友合伙人手里只有一張PPT，上面展示的是一條全新賽道——抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）。

       新一代Biotech創(chuàng)業(yè)者都拿著類似的劇本，押注在CGT、核酸藥物等燒錢的全球技術(shù)前沿賽道，但從創(chuàng)立之初深陷資本寒潮的殘酷洗禮。他們親眼目睹最 好時代的流光溢彩，卻在最壞的時機，等不及的試水。

       當(dāng)醫(yī)藥板塊宣告結(jié)束四年回調(diào)時，這一代Biotech創(chuàng)業(yè)者已然被分化。部分公司因融資停滯，被迫轉(zhuǎn)向地方政府基金輸血或?qū)で螽a(chǎn)業(yè)合作維系研發(fā)。突圍者憑借技術(shù)稀缺性逆勢躋身頭部陣營，完成多輪融資，但國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域融資急劇萎縮至難以支撐創(chuàng)新迭代的臨界點，所以這些biotech的融資情況相比預(yù)想也是大打折扣。

       迦進(jìn)生物屬于后者，“原本在環(huán)境好的情況下，迦進(jìn)生物的估值路徑可能是第一輪達(dá)到2億、第二輪4億、第三輪10億?，F(xiàn)在的場景可能是第一輪2億、第二輪3億、第三輪4億?！?/p>

       -01-

       最壞的時機，也是最 好的時機

       創(chuàng)業(yè)前，吳昊已在投資機構(gòu)多年，2018年加入美元基金Deerfield ，做美國早期項目的創(chuàng)建和孵化；2020年處加入通和毓承，一直做到2021年底。

       做為投資人，對2021年投資市場的降溫有第一手的感知，辭職創(chuàng)業(yè)的想法卻在他心中揮之不去。

       “想創(chuàng)業(yè)的人很多，很多人每次聚會都信誓旦旦說要自己干，但真正能邁出辭職那一步的，其實很少。坦白說，決定離職全職創(chuàng)業(yè)，是帶有沖動色彩的，”吳昊坦言，“作為投資人，我其實還有其他路徑可選，比如內(nèi)部孵化，或者直接把想法貢獻(xiàn)給基金?！?/strong>

       然而，在選擇創(chuàng)業(yè)方向上，吳昊則展現(xiàn)出理性的一面。“關(guān)鍵在于時機判斷。在2021年底，我開始意識到：抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）是一個具有潛力的方向，如果未來一年內(nèi)我不去做，機會可能就永遠(yuǎn)錯過了。

       吳昊押注的AOC技術(shù)，旨在將小核酸藥物的高特異性與抗體的靶向遞送性這兩大優(yōu)勢相結(jié)合。其結(jié)構(gòu)類似于已取得成功的ADC，主要由三部分構(gòu)成：負(fù)責(zé)組織靶向的抗體、連接子、以及作為有效載荷的小核酸。AOC的興起，很大程度上得益于近年來ADC和小核酸兩大領(lǐng)域的技術(shù)積累與快速發(fā)展。

       資本市場的反應(yīng)隨然顯露出對其前景的看好，但AOC開發(fā)尚處相對早期階段。

       比起規(guī)則清晰，市場容量突破百億美金的當(dāng)紅炸子雞“的ADC”領(lǐng)域，它像一條舉辦過多場賽事的賽道；AOC賽道就像是一條新開的高速路，誰能率先沖刺，才能拿下巨大的紅利。

       全球AOC研發(fā)的先驅(qū)企業(yè)Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，剛剛下場探路。2020年下半年先后登陸納斯達(dá)克，各自募資超過2億美元。

       MNC也開始試水。2019年-2021年，禮來、BMS先后與Avidity Biosciences達(dá)成合作，利用Avidity的技術(shù)平臺推進(jìn)潛在新藥的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。

       目前全球范圍內(nèi)約有7個AOC管線處于臨床研究階段，其中大部分處于早期（I/II期），僅Avidity的AOC 1001項目進(jìn)入了臨床III期。迦進(jìn)生物的先導(dǎo)管線 CGB1001 為針對 1 型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）的抗體-siRNA 偶聯(lián)藥物，即將開始臨床實驗。

       在過去十年，中國生物制藥的biotech們聚焦在“fast-follow”大適應(yīng)癥市場，嘗到第一波紅利。見過這一周期的吳昊，第一個管線CGB1001卻選擇罕見病領(lǐng)域——這是一條從研發(fā)到市場都極為艱難的道路。

       吳昊解釋，“2022年初，對于AOC如何發(fā)展，全世界還沒有共識。我們得從學(xué)習(xí)競爭對手開始，在實踐中積累自己的核心技術(shù)（Know-how），比如抗體如何選擇與優(yōu)化、連接子如何設(shè)計、核酸序列如何設(shè)計等。第一個管線就是用來探路的?！?/p>

       后續(xù)管線的選擇有關(guān)商業(yè)期望，雖然核心依然是遞送和偶聯(lián)，但瞄準(zhǔn)的是市場足夠廣闊、創(chuàng)新性足夠突出的領(lǐng)域。

       吳昊特別提及迦進(jìn)的“BrainPortal”入腦技術(shù)和一個用以“增肌”需求的管線CGB1003，“依然緊扣AOC主題，但潛在市場要大得多。AD在國內(nèi)就有千萬患者，GLP-1藥物的使用人群未來可達(dá)10億。即使只滿足其中1%的用戶需求，這個市場空間也足夠巨大。”

       -02-

       “PPT公司”的艱難融資

       回顧創(chuàng)業(yè)初期，吳昊的體感與當(dāng)時彌漫的“資本寒冬”論調(diào)并不完全一致。“客觀講，我當(dāng)時感覺沒那么糟糕。朋友圈里都說寒冬，但我的體感沒那么冷?！?/strong>

       這種差異在接觸投資機構(gòu)時尤為明顯。“至少在2022年，投資機構(gòu)還是挺熱火朝天的。他們還在積極出手，認(rèn)認(rèn)真真地看項目、投項目，不像現(xiàn)在，有些投資人過來可能真的只是單純聊聊天?！?/strong>

       但他也捕捉到了投資生態(tài)的顯著變化：“投資機構(gòu)的‘畫像’變了。原來活躍在生物醫(yī)藥投資一線的往往是市場化機構(gòu)，政府基金錦上添花。到了2022年之后，政府背景的基金更多的走向前臺。”

       沒有任何懸念，融資之路充滿挑戰(zhàn)。吳昊常常被潑冷水，很多投資人直言風(fēng)險太高，直到今天依然如此。但他也努力在寒冬中尋找積極面，“資本寒冬也有個好處，在我們這條新賽道上，相對不那么擁擠。海外關(guān)注AOC或入腦遞送技術(shù)的人不少，但國內(nèi)還是鳳毛麟角，這使得在BD合作時，很少遭遇內(nèi)卷式的競爭?！?/p>

       吳昊做過4年投資人，深諳機構(gòu)的運作邏輯和內(nèi)部決策流程，心態(tài)相對能放平，“聊得投機不等于能拿到錢，我會冷靜地評估每一位接觸的投資人，了解他在機構(gòu)內(nèi)有多大的推動力，從而有選擇的進(jìn)行交流。公司起步時，精力必須放在研發(fā)上，如果天天被安排去見投資人很難把研發(fā)做好?！?/strong>

       迦進(jìn)生物的第一輪融資意外的順利?！敖?jīng)緯創(chuàng)投和峰瑞資本投資我們時，我倆手里除了一張PPT，什么都沒有。”

       吳昊回憶道，“經(jīng)緯和峰瑞的投資風(fēng)格都是傾向于早期、概念新穎的項目。第一輪融資總共就見了十來家機構(gòu)，現(xiàn)在回想起來，當(dāng)時十分幸運。如果換作現(xiàn)在，光靠一張PPT去融資，難度會大得多?！?/strong>

       第二輪融資讓吳昊深刻感受到了市場的下行?！暗诙單覀円还惨娏私?00個投資人，是迄今為止見投資人最多的一輪。當(dāng)時公司剛好處在業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵期，投資人對我們有懷疑是完全能夠理解的?！眳顷恢赋?。目前正在進(jìn)行的第三輪融資，正好趕上港股創(chuàng)新藥的一波熱潮，一級市場的情況也有所好轉(zhuǎn)?！靶袠I(yè)不斷的有積極的消息，最初的轉(zhuǎn)型已經(jīng)完成，IP壁壘基本成熟，再有比較確定的臨床前數(shù)據(jù)，底氣比以前多了?！?/p>

       -03-

       冒險之上的三條安全邊界

       吳昊看似在無人區(qū)沖刺，其實他給自己設(shè)立了安全邊界。

       為規(guī)避創(chuàng)業(yè)公司高發(fā)的“創(chuàng)始人決裂”風(fēng)險，吳昊選擇了他清華生物系師兄張雪峰做合伙人。“創(chuàng)業(yè)公司創(chuàng)始人鬧掰是最惡劣的情況之一，我做投資的時候看過太多案例。如果核心合伙人是清華校友尤其是一個系的校友，那么鬧掰的概率可能會相對小一點。因為校友圈本身就是一個強大的約束機制，如果一個人在很年輕的時候?qū)πＳ炎隽藧毫拥氖虑?，在重疊的社交圈中將徹底失去信譽，這代價太大了?！?/p>

       創(chuàng)業(yè)初期，吳昊和張雪峰曾因年輕而飽受質(zhì)疑。“被投資人最多質(zhì)疑的就是我們這張臉”。公司創(chuàng)立時，兩位創(chuàng)始人都不到40歲，不少投資人覺得他們在大型藥企缺少高位操盤的經(jīng)驗，或者新藥上市全過程的洗禮。

       吳昊的想法恰恰相反?！拔艺J(rèn)為35-40歲左右是一個生物醫(yī)藥博士最富創(chuàng)造力的時間段。從MNC到CRO，真正的創(chuàng)新未必來自于身居高位的操盤者，而可能來自于年富力強的中層。迦進(jìn)生物在國內(nèi)所做的是前無 古人的賽道，沒有路徑依賴，需要一群有勇氣的年輕人一起從荊棘中走出來?！?/p>

       在研發(fā)上的安全邊界是技術(shù)——構(gòu)建經(jīng)得起時間考驗、具備全球 領(lǐng)先水平的IP資產(chǎn)。波動的融資環(huán)境不是創(chuàng)始人能完全掌控的。但創(chuàng)始人始終面臨兩個選擇：一條是人人都走的熱門大路，另一條則是人跡罕至的創(chuàng)新之路?！叭僳E罕至的路，在環(huán)境好和環(huán)境差的時候，其難度的差別不會特別巨大。而那條人多的熱門大路，一旦市場環(huán)境惡化，其競爭會變得極端惡劣，生存會異常艱難?！?/p>

       在能夠把控的環(huán)節(jié)建立確定性，然后在真正的未知領(lǐng)域放手一搏。這或許是很多初創(chuàng)biotech的自救之道。

       長達(dá)4年的資本寒冬，雖然實質(zhì)性延緩了前沿療法的研發(fā)進(jìn)程，帶來融資等諸多挑戰(zhàn)。真正想放手一搏的人，還是選擇踏上這條充滿風(fēng)險和希望的路。