在全身造血干細胞/祖細胞移植（HCT）后，移植的同種異體髓系細胞會向大腦遷移，作為治療手段來糾正腦部遺傳缺陷（例如溶酶體貯積癥）具有巨大前景。然而，同種異體造血干細胞/祖細胞移植前，需要進行骨髓消融（myeloablation），即通過高強度化療或全身放射治療清除患者自身的骨髓，防止移植的造血干細胞/祖細胞被排斥，也為移植細胞騰出空間。然而這一過程可能會導致嚴重的、危及生命的副作用，從而限制了其適用性。此外，即使在像大腦這樣免疫豁免的器官中，移植的同種異體髓系細胞也極易受到排斥。
2025 年 8 月 6 日，斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種無需進行骨髓消融預處理的大腦內限制性高效小膠質細胞替換療法，有效治療了一種溶酶體貯積癥小鼠模型，將其壽命幾乎延長了一倍，還恢復了其運動協調能力。此外，這種方法避免了傳統骨髓移植的諸多風險，為開發(fā)出治療神經系統疾病的"現貨型"療法帶來了新希望。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一種無需進行骨髓消融預處理的大腦內限制性高效小膠質細胞替換療法。
與之前所認為的不同，該研究發(fā)現，造血干細胞并非重建腦部環(huán)境髓系區(qū)室所必需的。相比之下，經顱內注射后，Sca1+ 定型祖細胞（而非傳統造血干細胞）能夠高效地替代大腦內的小膠質細胞，完全繞過了全身性骨髓消融的需求，這一發(fā)現使得大腦限制性預處理得以開發(fā)，避免了長期的外周植入，從而消除了諸如移植物抗宿主?。℅vHD）之類的并發(fā)癥。
評估其治療潛力時，研究團隊在 Sandhoff 病小鼠模型中進行了驗證，這是一種由己糖胺酶 B 缺乏所導致的溶酶體貯積癥。
結果顯示，這些Sca1+ 定型祖細胞注射后能夠在大腦中定植并發(fā)育為小膠質細胞，而不會遷移到身體的其他部位或被免疫系統攻擊。這些細胞移植 8 個月后，大腦中超過 85% 的小膠質細胞被替換。未經治療的 Sandhoff 病小鼠平均存活時間為 135 天，沒有一只存活超過 155 天。而接受大腦特異性小膠質細胞替換療法的 Sandhoff 病小鼠中有 5 只存活了250天，直到實驗終止。
為了證明這種方法的轉化相關性，研究團隊進一步發(fā)現，經過大腦限制性預處理后，由人類誘導多能干細胞（iPSC）來源的髓系祖細胞顯示出類似的植入潛能，證實了其跨物種保守性。
總的來說，這項研究克服了傳統造血干細胞/祖細胞移植（HCT）的現有局限性，有望為開發(fā)用于大腦疾病治療的同種異體小膠質細胞療法鋪平了道路。
Nature 期刊同期背靠背發(fā)表了來自弗萊堡大學的題為：Microglia-neuron crosstalk via Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis 的研究論文。
該研究發(fā)現，在穩(wěn)態(tài)條件下，小膠質細胞向神經元遞送溶酶體酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神經節(jié)苷脂 GM2，GM2 是維持神經元細胞膜結構與功能的關鍵成分。若 Hexb（Hex的β亞基的編碼基因）缺失，小鼠以及和人類 Sandhoff 病患者中 GM2 代謝物會以特定時空模式異常累積，累積的 GM2 神經節(jié)苷脂通過其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基與小膠質細胞的 MGL2 受體結合，觸發(fā)致死性神經退行性病變，這種惡性循環(huán)導致神經元損傷和小膠質細胞功能失衡。
研究團隊進一步開發(fā)了治療方法，通過將病變的小膠質細胞替換為外周來源的小膠質細胞樣細胞（MLC），可徹底打破退行性循環(huán)，恢復中樞神經系統穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現為Sandhoff 病等神經退行疾病提供了潛在療法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09461-6
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09477-y
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