抗生素的發(fā)現(xiàn)讓我們有了戰(zhàn)勝致病菌的有力武器，挽救了無數(shù)生命。然而，抗生素的廣泛應(yīng)用也帶來了一個(gè)巨大的危機(jī)--抗生素耐藥性（AMR），據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的最新全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2021 年全世界有 471 萬例死亡與細(xì)菌的抗生素耐藥性相關(guān)，其中 114 萬例死亡可歸因于抗生素耐藥性。
為應(yīng)對抗生素耐藥性的危機(jī)，我們需要開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的新型抗生素。人工智能（AI）方法能夠幫助我們從現(xiàn)有的化合物庫中識(shí)別出抗菌化合物，但其結(jié)構(gòu)新穎性有限。生成式人工智能（Generative AI）能夠直接從頭設(shè)計(jì)候選抗生素分子，從而快速探索巨大的化學(xué)空間，成為開發(fā)新型抗生素的有潛力的武器。
2025 年 8 月 14 日，Broad 研究所/麻省理工學(xué)院 James Collins 教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A generative deep learning approach to de novo antibiotic design 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種生成式人工智能平臺(tái)，成功設(shè)計(jì)出兩種新型抗生素分子，能夠快速、精準(zhǔn)殺滅淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌，顯著降低小鼠體內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量，且對人類細(xì)胞具有安全性。
耐藥性細(xì)菌感染是迫在眉睫的公共衛(wèi)生危機(jī)，美國疾控中心已將淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）之類的細(xì)菌病原體分別列為"緊急"和"嚴(yán)重"威脅，原因是它們對現(xiàn)有抗生素已產(chǎn)生廣泛耐藥性，且缺乏新的有效抗生素治療手段。
在 1980 年至 2003 年之間，世界排名前 15 位的大型制藥公司僅開發(fā)出了 5 種抗菌藥物。因此，迫切需要結(jié)構(gòu)新穎的化合物，尤其是那些具有獨(dú)特作用機(jī)制的化合物，以克服耐藥性細(xì)菌感染，這種需求日益嚴(yán)重。
鑒于抗生素的發(fā)現(xiàn)所需的時(shí)間和資源十分龐大，有助于識(shí)別新候選藥物的計(jì)算方法應(yīng)運(yùn)而生。近來，深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）方法已被用于在計(jì)算機(jī)模擬中篩選數(shù)以百萬計(jì)的化合物，以評估其對多種病原體的活性。例如，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）作為一種深度學(xué)習(xí)模型，已被成功用于預(yù)測抗菌活性，GNN 將化學(xué)結(jié)構(gòu)表示為數(shù)學(xué)圖，并通過"消息傳遞"操作迭代更新圖節(jié)點(diǎn)和邊的值。最終，對于給定的分子，GNN 會(huì)生成一個(gè)介于 0 到 1 之間的單一輸出值，該值代表該分子具有特定感興趣屬性（例如抗菌活性或細(xì)胞毒性）的預(yù)測概率。
盡管深度學(xué)習(xí)方法極大地提高了發(fā)現(xiàn)率，并有助于發(fā)現(xiàn)新的抗生素結(jié)構(gòu)類別，但它們主要應(yīng)用于現(xiàn)有的計(jì)算機(jī)模擬小分子庫，這限制了可探索的結(jié)構(gòu)多樣性。理論上，具有藥物特性的化學(xué)空間包含約 1060 種化合物，但目前最大的計(jì)算機(jī)模擬化合物庫僅包含約 1011 種化合物。而生成式人工智能（Generative AI）方法能夠突破這些已知的化學(xué)空間，并且最近已被應(yīng)用于抗菌肽的設(shè)計(jì)以及小分子的設(shè)計(jì)和優(yōu)化。最近有研究利用蒙特卡羅樹搜索結(jié)合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）探索了一個(gè)龐大的化學(xué)空間，并發(fā)現(xiàn)了一些化合物，這些化合物在與外膜通透性增強(qiáng)劑共同使用時(shí)對鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性。
開發(fā)并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證能夠設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的抗菌分子的生成式人工智能（Generative AI）方法，這些分子超出商業(yè)化學(xué)空間中已有的種類，將極大地增強(qiáng)在化學(xué)空間中尋找候選抗生素的能力。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種生成式人工智能框架，通過兩種方法設(shè)計(jì)新型抗生素--
1、基于片段的方法--CReM（化學(xué)理性突變），從活性化學(xué)分子片段出發(fā)，通過計(jì)算機(jī)對超過 107 種化學(xué)片段進(jìn)行全面篩選，針對淋病奈瑟菌或金黃色葡萄球菌，隨后擴(kuò)展有前景的片段；
2、無約束的從頭化合物生成--VAE（變分自編碼器），無需起始片段，直接從頭生成全新分子。
通過這兩種方法，共生成了超過 3600 萬種從未被記錄具有預(yù)測抗菌活性的化合物，經(jīng)過篩選，研究團(tuán)隊(duì)合成了生成的 24 種化合物，有 7 種表現(xiàn)出選擇性抗菌活性。其中兩種先導(dǎo)化合物--NG1 和 DN1，對多重耐藥菌株表現(xiàn)出殺菌效力，作用機(jī)制各異，并且在淋病奈瑟菌感染小鼠模型和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌皮膚感染的小鼠模型中，大大降低了小鼠體內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷量，殺菌速度甚至超過了萬古霉素。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了這兩類化合物的結(jié)構(gòu)類似物的抗菌活性。
該研究的亮點(diǎn)：
遺傳算法和變分自編碼器能夠?qū)崿F(xiàn)基于片段的設(shè)計(jì)和從頭設(shè)計(jì)；
在 24 種定制合成的化合物中，有 7 種表現(xiàn)出選擇性抗菌活性；
兩種先導(dǎo)化合物對淋病奈瑟菌和金黃色葡萄球菌顯示出獨(dú)特的作用模式；
兩種先導(dǎo)化合物對多重耐藥菌和小鼠模型均顯示出療效。
總的來說，該研究開發(fā)的方法能夠?qū)崿F(xiàn)生成式人工智能引導(dǎo)的從頭抗生素設(shè)計(jì)，為探索化學(xué)空間的未知領(lǐng)域提供了一個(gè)平臺(tái)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4
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