后疫情時代的2024轉(zhuǎn)瞬即逝，各大藥企紛紛披露財報，腫瘤、自免、代謝等領(lǐng)域成為重磅藥物聚集地，名噪一時的新冠疫苗/新冠藥物悄然退場。國際的創(chuàng)新藥行業(yè)在進步，國內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)不遑多讓，一代代制藥人前赴后繼，奠定了如今的創(chuàng)新氛圍。

       （一）立項出發(fā)點

       從2015年的7·22開始至今，國內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)至今已經(jīng)走過十年，十年時間，經(jīng)歷了從荒蕪到收獲、從一無所有到百花齊放、從迷茫彷徨到砥礪前行，中國的創(chuàng)新藥行業(yè)早已今非昔比。與此同時，行業(yè)內(nèi)關(guān)于中國的創(chuàng)新藥下一個十年的發(fā)展有了新的思考與批判——中國并不缺乏me too甚至me worse的低質(zhì)化重復(fù)性創(chuàng)新，缺少的是First in class和Best in class的源頭性和引領(lǐng)性創(chuàng)新。創(chuàng)新藥從早期研發(fā)到后期上市商業(yè)化，絕非易事，高風(fēng)險、高投入的背后不一定能帶來高回報。以史為鑒，從過往的全球暢銷藥物排名，可以給國內(nèi)各個創(chuàng)新藥企業(yè)一定啟發(fā)，早期的研發(fā)立項不應(yīng)閉門造車，而是要從市場、臨床需求、生產(chǎn)工藝、推進效率、供應(yīng)鏈管理、商業(yè)化能力等角度開展多維思考。以終為始，前期好走的路到了后期可能變得難走（易成藥靶點競爭激烈——PD-1、EGFR、HER-2等）；前期難走的路到了后期可能變得好走（小眾靶點、對生產(chǎn)工藝要求高的modality等導(dǎo)致后來者難以follow）。

       2024年全球暢銷藥物排名

       資料來源：平哥漫談

       （二）重磅炸彈成功史

       從2023年和2024年的藥物銷售數(shù)據(jù)來看，想成為重磅炸彈，好的療效、廣泛的市場需求、可控的生產(chǎn)成本、靈活的商業(yè)化策略，才能登頂寶座。國內(nèi)的藥企在研發(fā)立項時，一定要分析國內(nèi)和國際市場的異同點，抓住市場痛點，國際MNC的成功，離不開其深諳國際市場，國內(nèi)藥企想要成為國際化公司，必須具備國際化視野。腫瘤領(lǐng)域，默沙東的帕博麗珠單抗依靠多適應(yīng)癥布局構(gòu)建了強大的護城河效應(yīng)，盡管有后來者發(fā)起頭對頭挑戰(zhàn)，也僅能針對具體適應(yīng)癥，K藥的多適應(yīng)癥布局策略致使其他follow藥物難以撼動其寶座。盡管BMS/小野制藥的納武利尤單抗已經(jīng)被K藥遠遠甩在身后，但依靠先發(fā)優(yōu)勢，依然躋身百億美元俱樂部；自免領(lǐng)域，艾伯維的修美樂走下神壇、賽諾菲/再生元的度普利尤單抗、強生的烏司奴單抗成為新的佼佼者，后兩者均實現(xiàn)兩位數(shù)同比增長；代謝領(lǐng)域，包括諾和諾德的司美格魯肽、勃林格殷格翰/禮來的恩格列凈，也實現(xiàn)兩位數(shù)增長。王牌炸彈的成功，離不開上市后的臨床再探索——司美格魯肽不僅獲批治療糖尿病，還拓展至肥胖、心血管風(fēng)險等適應(yīng)癥；恩格列凈除針對糖尿病外，還拓展至心衰、慢性腎病。 銷售額超過百億美元的“超級重磅炸彈”，多數(shù)都獲批5種以上適應(yīng)癥，有些甚至超過10種。 例如，上一任“藥王”修美樂可用于治療超過10種自免疾病，使其連續(xù)11年營收超過百億美元；現(xiàn)任“藥王”K藥和O藥更是覆蓋了20種左右不同癌種，包括度普利尤單抗、烏司奴單抗目前也已經(jīng)獲批治療5種左右自免疾病。

       除了腫瘤和自免，在心血管治療領(lǐng)域內(nèi)，老牌抗凝血藥物Eliquis（阿哌沙班）同樣以超百億美元的銷售額躋身“超級重磅炸彈”之列?？共《绢I(lǐng)域的Biktarvy，是吉利德研發(fā)的HIV治療藥物，2023年也以118.5億美元銷售額躋身百億美元俱樂部。

       回顧藥王的變遷史，除了現(xiàn)在大家津津樂道的阿達木單抗、帕博麗珠單抗、司美格魯肽，21世紀初的藥王則是立妥普（Lipitor，阿托伐他汀），輝瑞在1999年以18億美元重金加股份的代價，將原研廠商華納-蘭伯特公司收入囊中，擁有了該款藥物的全部權(quán)益。事后來看，這筆交易物超所值，立妥普的銷售規(guī)模從1999年的37.95億美元一路增長，2003年達到92.31億美元，2006年達到138.3億美元的銷售峰值，成為世界頭號暢銷藥物，首個年銷售額超過120億美元的藥品。1997年-2017年，立妥普累計為輝瑞貢獻了超1500億美元的收入，曾連續(xù)7年維持百億美元銷售水平。

       花有百日紅，藥無再巔峰。回顧2024年的全球暢銷藥物榜單，可以發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)的自免王者修美樂已經(jīng)“跌落神壇”，作為長期霸榜第一的藥王，原研廠商艾伯維為修美樂構(gòu)筑了強大專利保護網(wǎng)，延緩了其產(chǎn)品生命周期曲線變動，盡管后續(xù)面對biosimiliar、同靶點/異靶點競品的沖擊，修美樂從早期研發(fā)到后期商業(yè)化、專利保護的表現(xiàn)依然堪稱完美。在20世紀末和21世紀初，自免疾病遠沒有像如今這樣受到重視，很多自免疾病患者面臨無藥可醫(yī)的尷尬困境，修美樂的上市，給相當(dāng)一部分自免患者帶來治療希望，幫助他們緩解疾病帶來的困擾。在那個時期，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病等疾病就是“未被滿足的臨床需求”。創(chuàng)新藥的研發(fā)立項，抓住不同時期的市場機遇和臨床需求，無論外部支付環(huán)境再怎么變化，患者對于優(yōu)質(zhì)藥物的需求永遠不會變。多年后的今天，自免已經(jīng)成為了腫瘤之后的第二大市場，IL-4、IL-17、IL-23多款藥物接棒TNF-α成為自免領(lǐng)域的王者，江山代有好藥出，各領(lǐng)風(fēng)騷數(shù)余年。

       2023年全球暢銷藥物排名

       資料來源：藥智網(wǎng)

       再回顧2023年的榜單，可以發(fā)現(xiàn)諾和諾德的司美格魯肽（口服+注射所有劑型相加）已經(jīng)達到200億美元大關(guān)，相較于2022年的109億美元迎來爆發(fā)式增長。司美格魯肽的成功，則是驗證了代謝和慢病管理領(lǐng)域的巨大市場。同時也給整個市場提出一個新命題——當(dāng)一款嚴肅醫(yī)療的藥物（治療糖尿?。┘婢呦M醫(yī)療屬性（減重、體重管理）時，其爆發(fā)力遠超想象。多元化的商業(yè)化渠道、科學(xué)合理的商業(yè)營銷手段、更為廣闊的使用人群使得該藥物遠超一般產(chǎn)品的生命周期曲線（上市之后快速放量），市場是產(chǎn)品最 好的試金石。

       諾和諾德在近兩年也迎來“幸福的煩惱”，王牌產(chǎn)品司美格魯肽產(chǎn)能不足，自有產(chǎn)能供不應(yīng)求，只能依靠收購?fù)獠緾DMO（康泰倫特）來解決產(chǎn)能問題?？陀^而言，糖尿病并非新鮮事，糖尿病領(lǐng)域，胰島素、二甲 雙胍、DPP-4、SGLT-2等經(jīng)典藥物競爭激烈，司美格魯肽能夠獨領(lǐng)風(fēng)騷在于其靶點GLP-1的特殊性，這種歷史級別的機遇可遇不可求，需要創(chuàng)新藥公司深耕某一細分領(lǐng)域多年，對疾病的發(fā)病機制、靶點的前沿探索、市場的真實需求具有深刻洞察力。在國內(nèi)，也有諸如甘李藥業(yè)、通化東寶等公司，深耕糖尿病/代謝領(lǐng)域多年，盡管與諾和諾德存在一定差距，但是鉆研精神值得敬佩。

       當(dāng)然，要想研發(fā)出重磅炸彈，除了數(shù)十年的研發(fā)積累和臨床洞察力外，有時候也要善于抓住風(fēng)口和熱點，把握特定時代背景下的特殊機遇。2020年-2022年，新冠疫情席卷全球，作為傳統(tǒng)疫苗巨頭的輝瑞，頂住壓力，成功研發(fā)出了新冠疫苗BNT+新冠治療藥物P藥兩款王牌產(chǎn)品，豪取百億美元的銷售額成績。把時間撥回五年前，面對新冠疫情，不同藥企選擇了截然不同的研發(fā)策略——一部分藥企選擇堅守自己擅長的領(lǐng)域，專心研發(fā)腫瘤、自免、代謝藥物，選擇不進入新冠領(lǐng)域；一部分藥企則是積極把握市場機遇，將公司內(nèi)部大部分研發(fā)資源傾注到新冠項目，當(dāng)時的市場環(huán)境下，試圖“畢其功于一役”。客觀而言，當(dāng)時選擇進入新冠領(lǐng)域的藥企，承擔(dān)的風(fēng)險更大，誰都不知道新冠會持續(xù)多長時間，也不知道研發(fā)出來的藥物是否能有對應(yīng)的市場需求。輝瑞、莫德納、BioNTech等公司成為了特定時代背景下的幸運兒，來自中國的科興生物，同樣抓住了時代機遇，依靠新冠疫苗一戰(zhàn)成名。

       2022年全球暢銷藥物排名

       資料來源：醫(yī)藥筆記

       （三）科學(xué)立項

       以終為始，通過分析歷年的重磅藥物銷售數(shù)據(jù)，可以為國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)研發(fā)立項提供不少參考思路。在過去的幾年中，業(yè)內(nèi)一直有人在爭論中國的創(chuàng)新藥公司到底堅持去做First in class還是Fast follow，實際上，F(xiàn)IC與Follow策略本身并沒有孰優(yōu)孰劣的說法，更多的是企業(yè)從自身技術(shù)平臺與臨床團隊優(yōu)勢出發(fā)，綜合審慎考慮后，采取符合自身發(fā)展路徑的策略。堅持去做FIC,可能會面臨融資難、產(chǎn)品推進難、患者招募難甚至研發(fā)失敗的風(fēng)險。基于這個背景，有些企業(yè)采取Follow策略，將把握度最高的產(chǎn)品優(yōu)先推進到上市階段，有了正式的商業(yè)化銷售，獲取正向的經(jīng)營現(xiàn)金流，以此來反哺自己的FIC管線，不失為一種好方法。類似于仿制藥的“首仿”策略，F(xiàn)ollow藥物也有“首占”策略。同時，基于圍繞現(xiàn)有的重磅藥物，開發(fā)聯(lián)合聯(lián)合療法clinical better（臨床更優(yōu)），也是Biotech一個好的研發(fā)思路——溶瘤病毒、細胞因子、TCE、ADC等新療法與現(xiàn)有的PD-1藥物聯(lián)用，起到1+1＞2的效果。

       合抱之木，生于毫末；九層之臺，起于壘土；千里之行，始于足下。即使采取Follow策略，背后也是數(shù)十年的耕耘與積淀，科倫博泰TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT,佳泰萊^®）、康諾亞IL-4Rα單抗司普奇拜單抗（康悅達）都是代表性的Follow案例，盡管在國際市場上有同類競品，但在國內(nèi)市場，就是本土Biotech中最先上市的產(chǎn)品，依靠原研藥的市場教育，F(xiàn)ollow藥物的“首占”策略可以依靠價格優(yōu)勢、CMC工藝等迅速搶占原研藥市場，同時為后來的競爭者樹立競爭門檻，鞏固自身的競爭優(yōu)勢。

       2024年部分創(chuàng)新藥產(chǎn)品關(guān)鍵里程碑事件

       資料來源：動脈網(wǎng)

       PPT制藥的時代已經(jīng)結(jié)束了，創(chuàng)新藥企業(yè)的上半場是基于仿制藥思路做研發(fā)（me too藥物泛濫），在未來，創(chuàng)新藥企業(yè)的下半場已經(jīng)打響——基于商業(yè)化的研發(fā)和基于研發(fā)的商業(yè)化會是未來很長一段時間整個產(chǎn)業(yè)界都要深度思考的命題。不同類型的創(chuàng)新藥企業(yè)有不同的活法，不考慮自身的經(jīng)營狀況和技術(shù)實力，盲目跟隨他人的發(fā)展戰(zhàn)略是最大的忌諱。

       百濟神州依靠高舉高打燒錢砸研發(fā)的發(fā)展戰(zhàn)略向BioPharma邁進是特殊時代背景機遇下的幸運產(chǎn)物，后來者幾乎無法再復(fù)制百濟神州當(dāng)年的發(fā)展道路。復(fù)宏漢霖依靠“仿創(chuàng)結(jié)合”戰(zhàn)略，找到了自己的精準定位，左手biosimilar（漢利康、漢曲優(yōu)、漢達遠、漢貝泰），右手fast follow（漢斯狀），豐富生物類似藥產(chǎn)品管線、搶先布局商業(yè)化鏈路以及搭建治療體系或許是復(fù)宏漢霖作為一家biotech能夠與羅氏、齊魯這類大藥企同臺競爭的關(guān)鍵?？捣缴镌贖ARMONi-2研究中依沃西達到無進展生存期（PFS）的主要終點，依沃西單抗成為全球首個在臨床III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。傳奇生物的西達基奧侖賽成功出海，成為全球第二款BCMA CAR-T，也驗證了創(chuàng)新藥出海的必要性和可行性。

       在下半場，F(xiàn)ast follow策略將會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤癝mart follow”，有選擇性和匹配性的跟隨策略會是一眾Biotech的首選。看到ADC火熱就去做ADC，看到雙抗火熱就去做雙抗，看到siRNA火熱就去做siRNA，隨波逐流的打法很容易使自己變得“泯然眾人矣”。優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)要有前瞻性和統(tǒng)籌性，想他人之所未想，行他人之所未行。對比國際市場，制藥巨擘們都是依靠重磅核心產(chǎn)品+產(chǎn)品集群的打法逐步成長起來，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)任重而道遠。

       參考資料

       [1] 2024年全球暢銷藥TOP50.平哥漫談

       [2] 全球百億暢銷藥TOP10.藥智網(wǎng)

       [3] 2022年全球暢銷藥TOP20.醫(yī)藥筆記

       [4] 四代“藥王”更迭史.新康界

       [5] 披荊斬棘，勇者初露崢嶸——迎接創(chuàng)新藥大變革時代.同寫意

       [6] 2023，Biotech的下半場——現(xiàn)金為王，產(chǎn)品為金.藥研網(wǎng)

       作者簡介：@醉清風(fēng)，擁有多年創(chuàng)業(yè)投資、證券投資、BD交易經(jīng)驗，從事一級市場醫(yī)藥投融資工作，目前就職于亞泰資本。 作為亞泰資本的核心成員，發(fā)掘并支持具有國際領(lǐng)先水平的原創(chuàng)技術(shù)，通過產(chǎn)融結(jié)合的資本手段，創(chuàng)造增量市場，改變或影響原有的商業(yè)格局，拉動產(chǎn)業(yè)龍頭與被投企業(yè)的聯(lián)合研發(fā)與上下游技術(shù)合作，創(chuàng)造產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同聯(lián)動價值。