阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），作為一種中樞神經(jīng)系統退行性病變，是老年期癡呆的最常見(jiàn)類(lèi)型。隨著(zhù)全球人口老齡化的加劇，AD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，給家庭、社會(huì )和醫療系統帶來(lái)了沉重的負擔。據相關(guān)數據顯示，全球約有 5000 萬(wàn) AD 患者，預計到 2050 年，這一數字將突破 1.5 億。目前，雖然尚無(wú)能夠完全治愈 AD 的藥物，但科研人員在藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷探索，取得了一系列令人矚目的進(jìn)展。本文將對 AD 藥物研發(fā)的最新進(jìn)展進(jìn)行詳細梳理，分析其中的挑戰，并展望未來(lái)的發(fā)展方向。
1.AD 的發(fā)病機制
AD 的發(fā)病機制極為復雜，目前尚未完全明確。主流的發(fā)病機制假說(shuō)包括β - 淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)假說(shuō)、tau 蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)等（圖1）。
Aβ 級聯(lián)假說(shuō)：Aβ 的異常聚集是 AD 發(fā)病的核心事件。Aβ 是由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β - 分泌酶和γ - 分泌酶依次切割產(chǎn)生。正常情況下，Aβ 以單體形式存在，具有一定的生理功能。然而，在 AD 患者大腦中，Aβ 會(huì )異常聚集形成寡聚體和纖維狀沉淀，這些沉淀會(huì )破壞神經(jīng)元之間的突觸連接，引發(fā)神經(jīng)毒性，導致神經(jīng)元死亡，進(jìn)而出現認知功能障礙[2]。
Tau 蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)：tau 蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，主要功能是維持微管的穩定性。在 AD 患者大腦中，tau 蛋白發(fā)生過(guò)度磷酸化，導致其與微管的結合能力下降，微管解聚，從而破壞神經(jīng)元的軸突運輸，最終導致神經(jīng)元功能障礙和死亡。
神經(jīng)炎癥假說(shuō)：AD 患者大腦中存在慢性炎癥反應。Aβ 聚集和 tau 蛋白異常會(huì )激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，釋放多種炎癥因子，如白細胞介素 - 1β（IL - 1β）、腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等，這些炎癥因子進(jìn)一步損傷神經(jīng)元，加重 AD 的病理進(jìn)程。
圖1.AD發(fā)病機理圖[5]
2. AD 藥物研發(fā)的現狀
目前，臨床上用于治療 AD 的藥物主要有兩類(lèi)（圖2）：膽堿酯酶抑制劑和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。其中膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的水解，從而提高大腦中乙酰膽堿的水平，改善 AD 患者的認知功能和日常生活能力。這類(lèi)藥物主要用于治療輕、中度 AD 患者，對早期癥狀有一定的緩解作用，但不能阻止疾病的進(jìn)展；NMDA 受體拮抗劑，如美金剛，則通過(guò)調節谷氨酸能神經(jīng)傳遞，阻斷 NMDA 受體過(guò)度激活導致的鈣離子內流，從而減輕神經(jīng)元的興奮性毒性損傷。美金剛主要用于治療中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的認知功能和行為癥狀。
![圖2.FDA/中國批準治療AD的藥物[5]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/image/2025/02/13/14_42_26.png)
圖2.FDA/中國批準治療AD的藥物[5]
處于臨床試驗階段的藥物主要分為Aβ靶向藥物、tau蛋白靶向藥物和神經(jīng)炎癥靶向藥物三大類(lèi)（圖3）。
Aβ靶向藥物：
（1）阿杜卡那單抗（Aducanumab）：這是一款備受矚目的 Aβ 單抗藥物。2021 年，FDA加速批準阿杜卡那單抗用于治療 AD。該藥物能夠特異性結合 Aβ 寡聚體和纖維狀沉淀，促進(jìn)其清除。多項臨床試驗表明，阿杜卡那單抗可以減少大腦中 Aβ 的沉積，在一定程度上改善患者的認知功能。然而，其臨床療效也存在爭議，部分研究認為其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA），包括 ARIA - E（水腫）和 ARIA - H（出血）等。
（2）侖卡奈單抗（Lecanemab）：同樣是一種針對 Aβ 的單克隆抗體。2023 年，FDA 批準侖卡奈單抗上市。它能夠與 Aβ 原纖維結合，阻止其進(jìn)一步聚集形成有毒性的寡聚體和纖維狀沉淀。在臨床試驗中，侖卡奈單抗顯示出顯著(zhù)的降低大腦 Aβ 水平的效果，且在認知功能改善方面也有一定的積極作用，同時(shí)相較于阿杜卡那單抗，其副作用的發(fā)生率相對較低。
（3）β-分泌酶抑制劑：這類(lèi)藥物通過(guò)抑制β - 分泌酶的活性，減少 Aβ 的產(chǎn)生。例如，BMS - 986111 等藥物正在進(jìn)行臨床試驗。然而，開(kāi)發(fā)β - 分泌酶抑制劑面臨諸多挑戰，如藥物的選擇性和安全性問(wèn)題。由于β - 分泌酶在體內還有其他生理功能，抑制其活性可能會(huì )導致一些不良反應。
Tau 蛋白靶向藥物
（1）單抗類(lèi)藥物：一些針對 tau 蛋白的單克隆抗體正在研發(fā)中，如 AADvac1 等。這些藥物旨在通過(guò)與 tau 蛋白結合，抑制其聚集和毒性，促進(jìn)其清除。初步的臨床試驗結果顯示出一定的治療潛力，但仍需要更多的研究來(lái)驗證其療效和安全性。
（2）tau 蛋白激酶抑制劑：通過(guò)抑制參與 tau 蛋白磷酸化的激酶，減少 tau 蛋白的過(guò)度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制劑等在臨床前研究中表現出對 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在臨床試驗中的效果仍有待進(jìn)一步觀(guān)察。
神經(jīng)炎癥靶向藥物
（1）抗炎藥物：一些非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）在早期的研究中顯示出對 AD 的潛在治療作用。例如，布洛芬等藥物能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生，減輕神經(jīng)炎癥。然而，大規模的臨床試驗結果并不一致，部分研究未能證實(shí)其顯著(zhù)的臨床療效。
（2）小膠質(zhì)細胞調節劑：如 PBT2 等藥物，通過(guò)調節小膠質(zhì)細胞的功能，減少炎癥因子的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。目前，這些藥物處于不同的臨床試驗階段，其療效和安全性仍在評估中。
![圖3.治療AD的臨床試驗中的藥物[6]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/image/2025/02/13/14_43_18.png)
圖3.治療AD的臨床試驗中的藥物[6]
3.AD藥物研發(fā)挑戰和未來(lái)發(fā)展方向
AD 藥物研發(fā)是一個(gè)充滿(mǎn)挑戰但又極具前景的領(lǐng)域。盡管目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但距離找到完全治愈 AD 的藥物仍有很長(cháng)的路要走。在未來(lái)的研發(fā)過(guò)程中，需要深入研究 AD 的發(fā)病機制，解決臨床試驗中的困難，提高藥物的安全性和耐受性。同時(shí)，精準醫學(xué)、聯(lián)合治療、早期診斷和干預以及創(chuàng )新藥物靶點(diǎn)和技術(shù)等方向將為 AD 藥物研發(fā)帶來(lái)新的希望。相信在科研人員的不懈努力下，未來(lái)能夠開(kāi)發(fā)出更有效的 AD 治療藥物，為全球數百萬(wàn) AD 患者帶來(lái)福音。
參考文獻
[1] Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121 - 1159.
[2] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2015, 14(4): 388 - 405.
[3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD005593.
[4] Salloway S, Sperling RA, Aisen PS, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2023, 389(7): 606 - 617.
[5] Zhang, Jifa et al. “Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies.” Signal Transduct Target Ther, 2024 , 9(1):211.
[6] Cummings, Jeffrey et al. “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024.” Alzheimers Dement (N Y),2024, 10(2):e12465.
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