利什曼病，又被稱(chēng)為黑熱病，是人體被利什曼原蟲(chóng)感染所致的播散性原蟲(chóng)病。有20個(gè)種類(lèi)的利什曼原蟲(chóng)可引起利什曼病，大約30種不同的白蛉亞科沙蠅可以通過(guò)叮咬傳播利什曼原蟲(chóng)，利什曼原蟲(chóng)感染已經(jīng)成為許多熱帶和亞熱帶國家人群重要的衛生健康問(wèn)題，是僅次于瘧疾的最危險的且被忽視的熱帶病，每年可造成50,000例死亡和330萬(wàn)傷殘。利什曼病疫苗接種是一種有吸引力且可行的替代方法，但迄今還沒(méi)有疫苗或藥物能完全根除或提供對利什曼病長(cháng)期有效的免疫力。它有多種臨床表現形式，如內臟利什曼病、皮膚利什曼病、粘膜利什曼病。世界衛生組織估計，該疾病每年影響 103 萬(wàn)人。目前臨床治療黑熱病可供選擇的藥物種類(lèi)少，治療方法包括抗睪丸素、兩性霉素 B 和米替福新，都受到了副作用、成本、耐藥性和減毒等因素的制約。 探索新的治療靶點(diǎn)，如關(guān)鍵的代謝酶和表面活性蛋白，可能會(huì )開(kāi)發(fā)出更有效和無(wú)毒的藥物。
治療新靶點(diǎn)展望
1. 鈣離子穩態(tài)調節劑
鈣是寄生蟲(chóng)生存所必需的，因此是治療黑熱病的一個(gè)靶點(diǎn)。鈣離子在利什曼病菌的入侵和新陳代謝中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，鈣離子濃度可以影響細胞內的信號通路。 鈣離子濃度的變化會(huì )觸發(fā)寄生蟲(chóng)分化和細胞改變的信號通路。鈣離子在調節寄生蟲(chóng)生命周期中的重要作用凸顯了靶向鈣轉運體的潛在治療作用。最近的研究表明，姜黃素等制劑能通過(guò)破壞鈣離子轉運體，誘導利什曼原蟲(chóng)的程序性細胞死亡。以前報道的鈣 通道阻滯劑，如芬地林、米貝地爾和利多法嗪等鈣通道阻滯劑與常規化療藥物聯(lián)合使用，具有很強的抗黑熱病作用。
2. 鐵離子穩態(tài)調節劑
鐵是參與新陳代謝的重要金屬離子，通常以亞鐵和鐵兩種狀態(tài)
存在。持續的 氧化還原循環(huán)使生物體能夠進(jìn)行生存所需的各種重要生物過(guò)程。 利什曼缺乏鐵儲存系統，是血紅素輔助營(yíng)養體，因此，鐵清除對其生存和毒性至關(guān)重要。 在缺鐵條件下，會(huì )表達一種名為利什曼病菌鐵轉運體的鐵轉運體，通過(guò)提高鐵的轉運能力來(lái)獲得所需的鐵。鐵是線(xiàn)粒體超氧化物歧化酶的關(guān)鍵成分，對氧化還原反應起關(guān)鍵作用，這種化合物可被視為藥物開(kāi)發(fā)的潛在目標。
3. 基因組靶點(diǎn)
利什曼原蟲(chóng)的基因組結構與其他真核生物相比是獨特的，沒(méi)有內含子，并且由染色體中高度濃縮的基因密度組成在較小的核空間內。這些基因組負責編碼各種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)參與細胞的功能。其中一組蛋白質(zhì)是利什曼原蟲(chóng)激酶，參與信號級聯(lián)的調控，因此有可能成為有希望的分子靶標。最近研究人員開(kāi)始研究蛋白激酶，如細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶、糖原合酶激酶 3、雙特異性酪氨酸調節激酶和絲裂原活化蛋白激酶等。
4. 蛋白酶體靶點(diǎn)
蛋白酶體是一種復雜的蛋白質(zhì)結構，負責調節蛋白質(zhì)合成并分解折疊錯誤的蛋白質(zhì)，而在原核生物中，被降解的蛋白質(zhì)會(huì )被泛素標記。
已經(jīng)篩選了幾種蛋白酶體抑制劑， 其中一種是 GSK3494245/ DDD01305143/化合物 ， 并在 2024 年完成了 I 期人體臨床試驗（https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04504435）。此外，GNF6702 是一種細胞蛋白酶抑制劑化合物，諾華公司于 2020 年對其進(jìn)行了化學(xué)優(yōu)化， 目前正在進(jìn)行第二階段人體臨床試驗。
5. 植物提取物
從枸櫞酸香蒲葉子中提取的精油，從檸檬香蒲葉中提取的精油在體外具有抗利什曼病的作用。此外，蘆薈葉提取物通過(guò)誘導程序性細胞死亡發(fā)揮潛在抗利什曼病特性。
6. 宿主抗原療法
目前利什曼原蟲(chóng)感染的藥物治療效有限，需要長(cháng)期用藥，而且可能會(huì )導致嚴重的全身副作用，其嚴重程度超過(guò)了治療效果。 因此，要成功治療由細胞內病原體引起的疾病，可能需要使用綜合療法和高效的給藥方法。目前，咪喹莫特和雷喹莫特被用于治療利什曼病AR-12 是塞來(lái)昔布的一種衍生物，可以增強宿主細胞對凋亡的抵抗力，可能破壞寄生蟲(chóng)誘導的 Akt 信號激活。辛伐他汀、洛伐他汀被用作局部或全身的宿主導向藥物療法，可抑制膽固醇的生成，促進(jìn)巨噬細胞中吞噬體的成熟，從而提高寄生蟲(chóng)的清除率。
7. 納米藥物
寄生蟲(chóng)的復雜生命周期和細胞內定位導致生物利用率較低，療效降低。 生物傳感器和納米載體輔助治療和免疫，可徹底改變利什曼病的診斷、管理和預防。以納米粒子為基礎的遞送系統通過(guò)改善靶向遞送和抗原，納米顆粒給藥系統通過(guò)改善靶向給藥和抗原呈遞，刺激免疫系統，促進(jìn)強大的 T 細胞反應，并在傳染病防治中提供保障。 脂質(zhì)體納米顆粒是一種水性支架，有助于親水性和親油性藥物的附著(zhù)，在體內的持久性更強，可在血液中停留較長(cháng)時(shí)間，脂質(zhì)體能以較低的劑量和給藥頻率持續、規范地釋放藥物。不同的納米材料，如固體脂質(zhì)納米粒子、納米懸浮劑、聚合物基納米粒子、聚乙烯醇等不同的納米材料，可以作為治療利什曼病的各種藥物的載體材料。
參考文獻
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