特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）又稱“異位性皮炎”“遺傳過敏性皮炎”，是一種與遺傳過敏素質(zhì)有關(guān)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、瘙癢性皮膚病。常于嬰兒期起病，累及兒童及青少年，臨床異質(zhì)性明顯，受累部位隨年齡變化，嬰兒期滲出傾向明顯，瘙癢劇烈，嚴(yán)重影響患兒睡眠質(zhì)量及生長發(fā)育，進(jìn)而影響患兒及整個家庭的生命質(zhì)量。特應(yīng)性皮炎患兒常伴有食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎等特應(yīng)性疾病的個人史或家族史，同時可有外周血嗜酸粒細(xì)胞增多、血清IgE水平升高。85％～90％的患者發(fā)病年齡<5 歲。我國的AD患病率總體呈上升趨勢，皮損多見于面部及四肢伸側(cè)或腘窩，為紅斑、丘疹等多形性皮損。特應(yīng)性皮炎的一線治療方案為局部外用糖皮質(zhì)激素，但療效欠佳，目前的治療方法仍有較多的局限性及不良反應(yīng)，不能完全滿足臨床需求然而，對于一線和二線治療無效的中重度特應(yīng)性皮炎的治療仍然存在挑戰(zhàn)，而且只有少數(shù)局部抗炎藥物可供選擇，尤其是對兒童患者而言。近年來，隨著對特應(yīng)性皮炎復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的深入研究，很多新藥逐漸應(yīng)用于治療特應(yīng)性皮炎，也有一些新藥處于二期和三期臨床實(shí)驗(yàn)階段。

       II期階段的口服研發(fā)藥物有哪些

       RPT193

       RPT193 是一種口服的 4 型趨化因子受體（CCR4）拮抗劑。目前正處于II 期臨床試驗(yàn)階段，用于中度至重度 AD 成人患者。在免疫激活過程中，Th2 細(xì)胞通過與皮膚血管上的 CCL17 受體結(jié)合而遷移到皮膚上。同時，CCR4與肺部和皮膚中高濃度的 CCL22 相互作用，起到維持過敏過程的作用。RPT193 可阻斷 CCR4 介導(dǎo)的細(xì)胞向受體 CCL17 和 CCL22 的趨化。I期試驗(yàn)中患者在每天服用 400 毫克以下劑量時均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心。隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。參試者分別服用 400 毫克口服片劑、200 毫克口服片劑、50 毫克口服片劑或安慰劑，每天服用一次，持續(xù) 16 周。

       CBP-201 (rademikibart)

       CB-201 是一種靶向 IL-4 α受體的單克隆抗體，CB-201 可減少 TF-1 細(xì)胞的增殖。Ia 期臨床試驗(yàn)健康患者，根據(jù)隨機(jī)分組情況接受單劑量治療（或安慰劑）；Ib 期是一項(xiàng)多劑量遞增試驗(yàn)，參與者包括中度至重度注意力缺失癥患者。 這兩項(xiàng)研究的主要結(jié)果是耐受性和安全性，次要結(jié)果是藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。最常見的不良反應(yīng)是頭痛和上呼吸道感染，以及 AD 惡化。II期試驗(yàn)，其中包括來自多個國家的 226 名中度至重度 AD 成人患者，進(jìn)一步評估療效。主要結(jié)果是治療 16 周時，EASI 評分從基線降低的百分比，次要結(jié)果是在服用 600 毫克負(fù)荷劑量 16 周后，IGA 達(dá)到 0 或 1 的參與者百分比。 積極治療組與安慰劑組相比，沒有出現(xiàn)明顯的治療突發(fā)不良事件。常見的不良反應(yīng)是頭痛；不明原因的結(jié)膜炎為 3%。

       阿普司特

       Apremilast 是一種口服 PDE4 抑制劑。在一項(xiàng) IIa期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，第 12 周時，40 毫克 BID 組的 EASI 降低了 32%， 30 毫克 BID 組的 EASI 降低了26%，在統(tǒng)計學(xué)上并不明顯低于安慰劑。 40 毫克 BID 組中有 6 名受試者出現(xiàn)蜂窩組織炎。40 毫克 BID 組中有六名受試者出現(xiàn)蜂窩組織炎，這導(dǎo)致該治療組在研究期間終止。

       LEO 138559

       LEO 138559 是一種單克隆抗體，旨在阻斷 IL22RA1受體亞基，從而抑制 IL-22 的作用。

       伊伐替尼（SHR0302）

       SHR0302 是一種口服 JAK1 抑制劑。該藥物在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心 II期試驗(yàn)。治療組各出現(xiàn)一例帶狀皰疹感染，與藥物相關(guān)的治療不良反應(yīng)在 8 毫克組最高（40%），其次是安慰劑組（29%）和 4 毫克組（23%）。

       ISB 830（telazorlimab/GBR830）

       Telazorlimab 是一種抗 OX40 單克隆抗體。不良反應(yīng)包括麻痹、 惡性貧血/中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，導(dǎo)致泰拉曲利單抗組中的三名受試者停藥。

       利桑珠單抗

       利桑珠單抗是一種抗 IL-23a 的單克隆抗體。它在一項(xiàng)II期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，對 12 歲及以上的患者進(jìn)行了測試、 安慰劑對照試驗(yàn)。主要終點(diǎn)未達(dá)到，因?yàn)檫_(dá)到 EASI-90 的參與者比例之間沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。150毫克利桑珠單抗（25%）或300毫克利桑珠單抗(22%)與安慰劑(12%)相比沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

       III期外用治療藥物有哪些

       Tapinarof

       Tapinarof 是一種外用芳基烴受體（AhR）調(diào)節(jié)劑。美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病的外用藥物。最近進(jìn)行了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)、 ADORING 1 和 ADORING 2。參與者的年齡范圍降低到了 2 歲及以上，并將評估時間 與基線比較的評估時間縮短為 8 周。與安慰劑相比，在主要結(jié)果上有明顯差異。

       苯維莫德

       苯維莫德乳膏是一種 AhR 激動劑，含有與他匹那羅乳膏相似的活性成分，但輔料不同（如凡士林油），而且需要每天用藥兩次，而不是每天一次。

       地拉米司特（OPA-15406）

       Difamilast (OPA-15406) 軟膏是一種選擇性 PDE4 抑制劑。兒童使用地拉米司特 0.3% 或 1%，每天兩次，持續(xù) 4 周。在相同的時間段內(nèi)只對成人進(jìn)行了高劑量測試。與安慰劑相比，兩種劑量的成功率明顯更高。

       Asivatrep (PAC-14028)

       Asivatrep 乳膏是一種瞬時受體潛在香草素 1（TRPV1）拮抗劑。 在 240 名年齡≥12 歲的輕度和中度患者中進(jìn)行了 III期雙盲對照研究，效果明顯優(yōu)于對照組。

       小豆蔻和玫瑰單胞菌

       外用小豆蔻和玫瑰單胞菌是治療 AD 的一種協(xié)同方法。抑制瞬時受體電位 安基蛋白 1 (TRPA1) 的活化，并通過小豆蔻促進(jìn)共生固氮作用。

       羅氟司特（ARQ-151）

       是一種 PDE4 抑制劑。輕度至中度 AD 的成人和兒童進(jìn)行了III 期雙盲載體對照試驗(yàn)。6歲的成人和輕度至中度AD患兒，濃度為0.15%，然后對2- 5 歲的兒童進(jìn)行了濃度為 0.05% 的試驗(yàn)。羅氟司特不僅療效顯著，而且耐受性良好，這促使 FDA 批準(zhǔn)了羅氟司特的補(bǔ)充新藥申請。

       III期階段AD 的全身治療藥物有哪些

       Lebrikizumab

       Lebrikizumab 是一種靶向 IL-13 的單克隆抗體，其已被 FDA 快速批準(zhǔn)為單一療法。2018 年，Simpson 等人發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究在 18 歲及以上的成人中度至重度患者中進(jìn)行比較的研究AD 使用局部皮質(zhì)類固醇，2022 年，Silverberg 等人進(jìn)行了兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、評估 Lebrikizumab 的安慰劑對照III 期試驗(yàn)。

       奈莫珠單抗 （CIM331）

       Nemolizumab （CIM331） 是一種靶向IL-31單克隆抗體，目前正在測試用于治療中度至重度AD。 IL-31 是一種認(rèn)為具有致瘙癢的作用的細(xì)胞因子。

       Amlitelimab 和 Rocatinlimab

       Amlitelimab 和 rocatinlimab 是全身性單克隆抗體，目前靶向 OX40-OX40L 通路的抗體。OX40-OX40L通路是免疫系統(tǒng)檢查點(diǎn)的一部分，可以具有共刺激或抑制作用。

       CM310 系列

       CM310 是皮下給藥，靶向 IL-4 受體的人源化單克隆抗體，阻斷 IL-4/13 信號傳導(dǎo) 。CM310 在 120 名成人中重度 AD 已進(jìn)行過 IIb 期試驗(yàn)。

       Tradipitant （VLY-686）

       Tradipitant 是一種神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑，減少 P 物質(zhì)介導(dǎo)的瘙癢信號傳導(dǎo)。Tradipitant 在III 期隨機(jī)、安慰劑對照、針對 375 名輕度至重度 AD 成人患者的雙盲試驗(yàn)。雖然 tradipitant 比安慰劑更能減輕瘙癢，它未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上意義。

       地非利福林

       Difelikefalin 是一種選擇性的 κ-阿片受體激動劑，具有針對瘙癢癥的作用。

       參考文獻(xiàn)

       1.Obed, O., Chong, A. C., Su, M., & Ong, P. Y. (2024). Emerging drugs for the treatment of atopic dermatitis: a focus on phase 2 and phase 3 trials. Expert opinion on emerging drugs, 29(3), 233–249.

       2.Cho, S. I., & Na, J. I. (2024). Long-term observation to determine durable efficacy and safety of novel paediatric atopic dermatitis treatment, nemolizumab. The British journal of dermatology, ljae479. Advance online publication.