1、分子膠降解劑：小分子藥物新機會(huì )

   圖1.分子膠降解劑總覽及理性發(fā)現策略

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       分子膠降解劑是靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域的一種創(chuàng )新藥物，它們通過(guò)誘導E3泛素連接酶與目標蛋白（POI）之間的相互作用來(lái)促進(jìn)POI的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。與傳統的PROTACs類(lèi)似，分子膠降解劑可以催化地實(shí)現目標蛋白的降解，但它們的作用機制和設計原則有所不同。分子膠降解劑可能僅對E3連接酶或POI具有親和力，通過(guò)首先與它有親和力的蛋白質(zhì)結合，然后通過(guò)結合后暴露在結合口袋外的部分與周?chē)鷼埢纬尚碌南嗷プ饔帽砻妫心剂硪粋€(gè)相互作用伙伴。相比PROTACs，分子膠降解劑通常具有更小的分子量，更符合“Ro5”改善了口服生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特性，能夠靶向傳統小分子藥物和PROTACs難以靶向的蛋白質(zhì)（圖2）。

圖2.分子膠比PROTAC更符合“Ro5”

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       然而，分子膠降解劑的設計和發(fā)現面臨挑戰，因為它們通常缺乏配體口袋，而且對PPI界面的了解有限。許多分子膠降解劑的發(fā)現是通過(guò)偶然或合理的發(fā)現，例如通過(guò)研究已知藥物如IMiDs的機制。現有“理性設計”策略大多是通過(guò)藥物化學(xué)手段在已有分子膠化合物基礎上進(jìn)行結構與成藥性?xún)?yōu)化，所以，非常需要一種將蛋白質(zhì)靶向配體轉化為分子膠降解劑的合理化學(xué)設計思路，促進(jìn)基于靶標的模塊化分子膠設計策略（圖3）。

圖3.分子膠降解劑的發(fā)展

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       2、基于化學(xué)手柄的分子膠設計策略

       2023年4月，美國加州大學(xué)伯克利分校的Daniel教授研究團隊在A(yíng)CS Central Science期刊上發(fā)表了一篇文章，在文章中Daniel教授研究團隊報道了一種模塊化的化學(xué)手柄，實(shí)現了將多種類(lèi)型的蛋白靶向配體轉化為分子膠降解劑的突破。為了確定可能將蛋白質(zhì)靶向配體轉化為其靶標的分子膠降解劑的潛在結構片段，他們以CDK4/6抑制劑ribociclib為例，發(fā)現了一種能夠誘導CDK4降解的共價(jià)手柄。進(jìn)一步改造和優(yōu)化后，開(kāi)發(fā)了一種更優(yōu)含有富馬酸和哌嗪結構的最小共價(jià)結構單元，展示了一個(gè)通用的模塊化的化學(xué)手柄。分別在多個(gè)靶蛋白配體上連接該化學(xué)手柄得到分子膠降解劑，實(shí)現對CDK4，BCR-ABL 和c-ABL，PDE5，BRD4，AR 和AR-V7，BTK，SMARCA2/4，HDAC1/3，LRRK2 等多種蛋白質(zhì)的有效降解（圖4）。該研究對將蛋白質(zhì)靶向配體轉變成單價(jià)分子膠降解劑的化學(xué)合理性設計具有重要的指導意義。

圖4.含有富馬酸和哌嗪結構的最小共價(jià)結構單元

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       在2024年5月發(fā)表的論文《DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders》中，Daniel教授的研究團隊采用了一種創(chuàng )新的共價(jià)片段—乙烯基磺酰基哌嗪，成功地將多個(gè)小分子抑制劑轉化為能夠特異性降解目標蛋白的分子膠。與以往研究不同的是，他們選擇的E3連接酶是DCAF16，而非RNF126。研究團隊以BET家族抑制劑JQ1為模型，合成了一系列共價(jià)JQ1衍生物，并篩選出了一種乙烯基磺酰基哌嗪手柄，該手柄在細胞中能夠高效且選擇性地降解BRD4蛋白。此外，研究還證實(shí)了這種共價(jià)手柄的通用性，能夠被應用于多種蛋白質(zhì)靶向配體，以促進(jìn)CDK4、雄激素受體、BTK、SMARCA2/4以及BCR-ABL/c-ABL等不同類(lèi)別蛋白質(zhì)的降解（圖5）。該研究不僅探索了共價(jià)手柄的設計和優(yōu)化，還深入研究了E3連接酶的選擇性以及共價(jià)手柄在不同蛋白質(zhì)靶標中的應用潛力，從而展示了其作為一種平臺技術(shù)的廣闊前景。

圖5.含有乙烯基磺酰基哌嗪共價(jià)化學(xué)手柄

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       7月29日，斯坦福大學(xué)藥學(xué)院的Nathanael S. Gray教授、哈佛大學(xué)藥學(xué)院的Eric S. Fischer教授，以及哈佛大學(xué)藥學(xué)院的Benjamin L. Ebert教授在Nature Chemical Biology期刊上共同發(fā)表了題目為《Template-assisted covalent modification underlies activity of covalent molecular glues》的研究文章，在這項研究中，他們提出了“模板輔助共價(jià)修飾”這一新機制，為分子膠降解劑的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新途徑。此前，這些科學(xué)家基于溴結構域的廣泛抑制劑JQ1，開(kāi)發(fā)了一種可降解BRD4的JQ1衍生物GNE-0011，GNE-0011的結構設計巧妙地將JQ1苯環(huán)末端的氯原子替換為氨基丙炔，實(shí)現了共價(jià)招募DCAF16以降解BRD4。在最新研究中，研究人員首先證實(shí)GNE-0011能夠特異性誘導含有BRD4第二溴結構域的蛋白底物降解，其在16h的最大降解深度約為50%。隨后，他們對GNE-0011進(jìn)行了深入的構效關(guān)系研究，通過(guò)改變親電共價(jià)基團，揭示了其作用機制，并報道了一類(lèi)新的分子膠降解劑設計的化學(xué)手柄（圖6），為今后分子膠理性設計的策略提供思路。

圖6.一類(lèi)新的分子膠降解劑設計的化學(xué)手柄

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       3、寫(xiě)在最后

       近年來(lái)，TPD領(lǐng)域取得了驚人的進(jìn)展，該方法的通用性是不可否認的。我們在多個(gè)方面見(jiàn)證了激動(dòng)人心的時(shí)刻：一些被批準的藥物被認為是MG降解劑，一些PROTACs正在臨床試驗中，新的TPD方法不斷出現，以及大量合理發(fā)展這些藥理模式的策略和規則正在出現。分子膠降解劑代表了蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，標志著(zhù)從偶然發(fā)現到有意識設計的飛躍。最初，新型分子膠降解劑的發(fā)掘主要依賴(lài)于表型篩選或意外發(fā)現特定E3連接酶（如cereblon）的靶向募集劑。面對這一挑戰，科學(xué)家們迫切需要一種系統的方法，將蛋白質(zhì)靶向配體轉化為有效的分子膠降解劑，以推動(dòng)基于目標的模塊化分子膠設計策略的發(fā)展。設計出能針對多樣化表位和結合模式的分子膠，將有望顯著(zhù)擴展其應用范圍。盡管分子膠降解劑的設計存在挑戰，且需克服耐藥性問(wèn)題，但通過(guò)結構優(yōu)化和多元化的發(fā)現策略，其研發(fā)正穩步前進(jìn)，并在治療癌癥和其他疾病的潛力上展現出巨大希望。未來(lái)的研究預計將進(jìn)一步擴展分子膠降解劑的治療應用，并提高其療效。

       參考文獻

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