9月30日，銳格醫(yī)藥宣布已與羅氏旗下公司基因泰克就下一代CDK抑制劑達成收購協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，基因泰克將以8.5億美元的首付款收購銳格醫(yī)藥的下一代CDK抑制劑，銳格醫(yī)藥還有資格根據(jù)未來某些預(yù)定開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑的實現(xiàn)情況獲得額外的現(xiàn)金付款?；蛱┛藢⒇撠?zé)全球臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作。銳格醫(yī)藥將繼續(xù)管理正在進行的兩項I期試驗直至完成。預(yù)計該交易將于2024年第四季度完成。

       目前，銳格醫(yī)藥管線中共2款在研CDK抑制劑，即RGT-419B、RGT-587。 RGT-419B是銳格醫(yī)藥通過其自主知識產(chǎn)權(quán)的計算機加速藥物設(shè)計平臺CARD研制而成，為新一代CDK抑制劑，靶向CDK2/4/6，具有更加優(yōu)化與平衡的激酶活性譜。RGT-419B對CDK2和CDK4具有亞納摩爾級別的活性，同時對CDK6，9和GSK3β的選擇性被控制在一定的范圍內(nèi)從而減少血液學(xué)和消化系統(tǒng)毒性。其個位數(shù)納摩爾級別的CDK2激酶活性有利于克服Cyclin E/CDK2驅(qū)動的腫瘤耐藥。

       2022年2月11日，銳格醫(yī)藥RGT-419B的臨床試驗申請獲得NMPA受理，為國內(nèi)首 個CDK2/4/6抑制劑。此前的2021年12月，RGT-419B已經(jīng)獲得FDA批準進行臨床研究。去年12月，銳格醫(yī)藥宣布RGT-419B用于既往接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者獲得積極的安全性和單藥療效數(shù)據(jù)。RGT-587是一款可穿越血腦屏障的CDK4選擇性抑制劑，可用于治療大腦轉(zhuǎn)移瘤。

       下一代CDK抑制劑研發(fā)迫在眉睫

       在 HR+/HER2 - 類型的乳腺癌中，CDK4/6 途徑常因 Cyclin D1 基因擴增或過表達、p16INK4a 基因突變或表達降低以及 Rb 蛋白功能喪失或異常磷酸化等機制異常激活，導(dǎo)致細胞周期失控、腫瘤增長。鑒于此，CDK4/6 成為乳腺癌治療關(guān)鍵靶點，CDK4/6 抑制劑被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，通過抑制 CDK4/6 的活性阻止 Rb 蛋白磷酸化，進而阻止細胞周期進程、抑制腫瘤細胞增殖

       對于 HR 陽性 / HER-2 陰性晚期乳腺癌，內(nèi)分泌治療是主要方法，但會出現(xiàn)耐藥情況。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6 抑制劑的研發(fā)和批準顯著改變了HR+/HER-2 陰性晚期乳腺癌的診療模式。

       自首 款CDK4/6抑制劑哌柏西利（輝瑞）于2015年面世至今，全球已有5款CDK4/6抑制劑上市，其中有4款可用于治療HR+/HER2-乳腺癌患者，分別是瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、達爾西利（Dalpicilib）。

       雖然療效明確，但是CDK4/6抑制劑面臨的兩大問題依然不容忽視。一個是耐藥問題，幾乎所有晚期患者和部分早期患者，在接受CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療后會都產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑的耐藥機制主要分為兩類，一類是細胞周期特異性耐藥機制，包括其它細胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白功能異常，包括CDK4/6下游蛋白Rb1突變或缺失會導(dǎo)致CDK4/6抑制劑耐藥，其它CDK蛋白例如CDK2被異常激活從而代償性促進細胞周期轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致CDK4/6抑制劑耐藥。還有一個是毒副作用。目前CDK4/6抑制劑最常見的不良反應(yīng)是中性粒細胞減少，主要原因可能是因為對CDK6的抑制作用導(dǎo)致的。但基本上這種輕度骨髓抑制在停藥一定時間后會自行恢復(fù)。

       下一代CDK抑制劑的開發(fā)目標主要是增效減毒，在克服CDK4/6抑制劑耐藥的同時，減少脫靶毒性。熱門靶點包括CDK2、CDK4等高選擇性單靶點抑制劑，以及CDK2/4/6這樣的多靶點抑制劑。

       CDK4抑制劑:輝瑞領(lǐng)跑，恒瑞、百濟競速

       CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅(qū)動，而CDK6被認為更多與治療毒性相關(guān)，于是CDK4作為升級版應(yīng)運而生，有望改善有效性和安全性特征。CDK4抑制劑理論上比CDK4/6抑制劑毒性更低。CDK4i與ET聯(lián)用在HR+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的早期臨床探索試驗中展現(xiàn)出良好的安全性和一定的有效性。

       然而目前尚無相關(guān)藥物獲批上市。全球范圍內(nèi)，據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫也僅三款藥物進入臨床階段，分別為輝瑞的PF-07220060、恒瑞的HRS-6209和百濟神州的BGB-43395。其中，PF-07220060已率先邁進3期。

       PF-07220060 是一種新型、強效、口服、選擇性 CDK4 抑制劑，顯著減少對 CDK6 的抑制。在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）的乳腺癌大會上公布的1/2期試驗（NCT04557449）的最新數(shù)據(jù)顯示，此前對CDK4/6抑制劑耐藥進展的乳腺癌患者，PF-07220060聯(lián)合內(nèi)分泌治療完全緩解率（CR）為3%，部分緩解率（PR）為21.2%，疾病控制率(DCR)為81.8%，平均無進展生存期為8.1個月。

       國內(nèi)目前恒瑞和百濟（從昂勝醫(yī)藥引進）的CDK4抑制劑也已經(jīng)處于臨床1期開發(fā)階段。

       百濟這邊打著BIC的口號，13.3億美元的大手筆不知道最后能不能驚艷眾人。在臨床前階段，BGB-43395已展現(xiàn)出比輝瑞的PF-07220060更強的抑制作用和選擇性。且在GLP TOX研究中BGB-43395耐受性良好，未發(fā)生中性粒細胞減少癥或腸胃毒性問題，展現(xiàn)了BIC的潛力。

       CDK2/4/6抑制劑: 輝瑞、Nuvation Bio折戟，正大天晴NDA

       2021年，Cancer cell發(fā)表的一篇研究文章，通過CRISPR方法篩選發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑抵抗涉及的關(guān)鍵通路是cyclin E-CDK2和Myc信號通路的激活。該發(fā)現(xiàn)直接指導(dǎo)了CDK2/4/6抑制劑的研發(fā)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種對CDK4/6抑制劑耐藥的腫瘤模型仍然有顯著的治療效果。

       在CDK2/4/6抑制劑的研發(fā)中，輝瑞應(yīng)是走在最前端，于2018年2月就已經(jīng)啟動了CDK2/4/6 抑制劑PF-06873600藥物的1/2a 期臨床，但最終還是停止該藥物研發(fā)，具體原因暫未公布。

       無獨有偶，2022年8月，Nuvation Bio宣布停止此前被廣泛看好的CDK2/4/6抑制劑NUV-422的臨床開發(fā)。NUV-422具備很強的血腦屏障滲透能力，因此在各類癌癥以及顱內(nèi)病灶的治療中擁有良好的潛力。2021年12月，F(xiàn)DA授予新型CDK2/4/6抑制劑NUV-422快速通道資格認定，用于治療高級別膠質(zhì)瘤，包括多形性膠質(zhì)母細胞瘤。

       然而，由于臨床試驗多名患者出現(xiàn)葡萄膜炎，F(xiàn)DA暫停部分臨床試驗，公司內(nèi)部風(fēng)險收益分析后，決定停止CDK2/4/6抑制劑NUV-422的臨床開發(fā)。其最主要的原因是，與NUV-422相關(guān)的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其發(fā)展似乎不可預(yù)測，如果沒有大量的進一步研究，難以制定有效的緩解計劃。

       無獨有偶，輝瑞于2022年11月也停止了CDK2/4/6抑制劑PF-06873600藥物的臨床研究。

       在CDK2/4/6抑制劑的研發(fā)中，輝瑞應(yīng)是走在最前端，于2018年2月就已經(jīng)啟動了CDK2/4/6 抑制劑PF-06873600藥物的1/2a 期臨床，但最終還是停止該藥物研發(fā)，具體原因暫未公布。

       輝瑞和Nuvation Bio的先后折戟，絲毫沒有影響國內(nèi)藥企的開發(fā)熱情，仍有不少藥企"頭鐵"地布局了CDK2/4/6抑制劑。比如正大天晴、石藥集團、同源康、先聲藥業(yè)、銳格醫(yī)藥等，其中正大天晴的庫莫西利的開發(fā)進度可謂遙遙領(lǐng)先，已經(jīng)提交NDA， 其他同類產(chǎn)品尚處于早期臨床階段。

       庫莫西利是一種新型周期蛋白依賴性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制劑，對CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且對CDK4激酶具有較強的抑制能力。研究結(jié)果顯示，與阿貝西利相比，庫莫西利對CDK2的抑制作用進一步提升，其增強的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問題。今年 7 月，CDE 已受理庫莫西利聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌經(jīng)治的 HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥的上市申請。

       參考來源：

       1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2024; 107.

       2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024; 74(3): 229-63.