近日，據CDE 官網(wǎng)，海思科公司的1類(lèi)新藥HSK31858片被納入突破性治療品種，用于非囊性纖維化支氣管擴張。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)
HSK31858是由海思科開(kāi)發(fā)的一款口服、強效和高選擇性的DPP1抑制劑，主要用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥(NCFBE)，可通過(guò)抑制嗜中性粒細胞NSP酶的活化，來(lái)抑制嗜中性粒細胞的活化和向循環(huán)系統的釋放。目前已經(jīng)完成在非囊性纖維化支氣管擴張患者中的II期臨床研究，研究達到預設終點(diǎn)，即將進(jìn)入III期關(guān)鍵性臨床研究階段。
在2024年歐洲呼吸學(xué)會(huì )（European Respiratory Society, ERS）上，海思科首次向全球呼吸醫學(xué)界公布了HSK31858的II期臨床研究結果。結果顯示，與安慰劑組相比，20 mg HSK31858組和40 mg HSK31858組均顯著(zhù)降低急性加重發(fā)生頻率。
值得一提的是，今年年初，海思科又提交了HSK31858支氣管哮喘適應癥及慢性阻塞性肺疾病適應癥的新藥臨床試驗申請，展現了其在慢性呼吸系統疾病領(lǐng)域布局的巨大野心。
2023年11月，海思科與意大利Chiesi公司簽署許可協(xié)議，將HSK31858在大中華區以外的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權利授予Chiesi公司，交易總金額4.62億美元，其中預付款1300萬(wàn)美元。
DPP1：中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在治療靶點(diǎn)
中性粒細胞釋放的NSPs與多種炎癥疾病相關(guān)。中性粒細胞在先天免疫和炎癥中扮演著(zhù)重要角色，其釋放的中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs，主要包括中性粒細胞彈性酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和組織蛋白酶G（CatG））在此過(guò)程中起到重要作用。過(guò)度活化的NSPs與中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病導致的組織損傷相關(guān)，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非囊性纖維化支氣管擴張（NCFBE）等疾病。
DPP1(dipeptidyl peptidase I，二肽基肽酶1)是一種存在于中性粒細胞中的酶，它可以激活中性粒細胞蛋白酶(NSPs)，是治療中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在靶點(diǎn)。有研究表明，NCFBE患者痰中NE活性升高與肺部急性加重和肺功能下降相關(guān)，過(guò)量的PR3和CatG活性也可能在NCFBE疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。因此DPP1是治療中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在靶點(diǎn)。
非囊性纖維化支氣管擴張癥是一種嚴重的慢性肺部疾病，其特征是痰液產(chǎn)生過(guò)多，并持續從呼吸道咳出，患者還會(huì )頻繁出現呼吸道感染。目前，這種疾病還沒(méi)有獲得批準的治療藥物。
DPP1抑制劑：Insmed即將NDA，BI、海思科競速
目前，在全球范圍內，DPP-1靶點(diǎn)的競爭并不激烈，針對DPP-1靶點(diǎn)的主要開(kāi)發(fā)方向是支氣管擴張癥，歷史上已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的DPP-1抑制劑共有4款，其中Insmed手上的DPP-1抑制劑brensocatib近期臨床3期試驗取得成功，Insmed股價(jià)當天翻倍；BI的BI1291583和海思科的HSK31858均處于臨床2期，其中海思科的海外權益已經(jīng)授權給了Chiesi；葛蘭素史克開(kāi)發(fā)的GSK-2793660是最早進(jìn)入臨床的DPP1抑制劑，在2015年因長(cháng)期用藥的安全性和一些生物指標未到達已經(jīng)終止開(kāi)發(fā)。
Brensocatib最早由阿斯利康研發(fā)，2016年10月5日，阿斯利康以3000萬(wàn)美元首付款、1.2億美元里程金的價(jià)格將其全球獨家權益轉讓給了Insmed。今年5月，Insmed公布了ASPEN III期研究的數據，表明其DPP1抑制劑 brensocatib可以顯著(zhù)減輕非囊性纖維化支氣管擴張患者的肺惡化。頂線(xiàn)數據顯示，與安慰劑相比，brensocatib的10毫克劑量可使肺惡化的年化率降低21.1%，而25毫克劑量可使肺惡化的年化率降低19.4%。據該公司稱(chēng)，這兩種效應均具有統計學(xué)意義，p值分別為0.0019和0.0046。
Brensocatib也達到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。兩種劑量都顯著(zhù)延長(cháng)了第一次惡化事件的時(shí)間，并增加了患者在52周內沒(méi)有此類(lèi)事件的幾率。高劑量組在52周后肺功能也有顯著(zhù)改善。
Insmed預計在今年第4季度向FDA提交NDA，Brensocatib將于2025年中期在美國上市。Brensocatib有望成為首 個(gè)獲批用于支氣管擴張的DPP1抑制劑。此外，Brensocatib針對不伴鼻息肉的慢性鼻竇炎、囊性纖維化和化膿性汗腺炎等適應癥正在或即將開(kāi)展多項臨床試驗。
BI1291583是一款一種可逆性、高效和高選擇性DPP-1抑制劑，在健康志愿者中開(kāi)展的I期試驗結果顯示BI1291583具有良好的安全性和耐受性。臨床前研究發(fā)現，BI 1291583 會(huì )優(yōu)先分布到骨髓，骨髓分布最多可達到血漿分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血漿之間的分布幾乎相等）。BI 1291583 優(yōu)先分布到骨髓能夠最大限度地降低皮膚事件的風(fēng)險，DPP-1抑制劑在臨床中常見(jiàn)的皮膚相關(guān)的特別關(guān)注AE，BI 1291583的臨床研究中患者的癥狀更輕，且與安慰劑組中報告的發(fā)生率相同。
HSK31858臨床前數據優(yōu)于Brensocatib，Ⅱ期臨床試驗結果良好。根據海思科的專(zhuān)利，HSK31858（推測為專(zhuān)利WO2022042591A1中的化合物1）在體外試驗中表現出優(yōu)于Brensocatib的DPP1抑制活性（非頭對頭研究），體內試驗中也表現出更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特征、生物利用度和安全性。
參考來(lái)源
1. Chalmers J D, Kettritz R, Korkmaz B. Dipeptidyl peptidase 1 inhibition as a potential therapeutic approach in neutrophil-mediated inflammatory disease[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.
2. Chalmers J D, Usansky H, Rubino C M, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the dipeptidyl peptidase 1 inhibitor brensocatib for non-cystic fibrosis bronchiectasis[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2022, 61(10): 1457-1469.
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