近日，LENZ Therapeutics宣布已向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了基于醋克立定（aceclidine）的眼藥水LNZ100用于治療老視的新藥申請（NDA）。根據之前所公布的3期試驗結果，在不影響患者遠視力（distance vision）的情形下，患者的近視力（near vision）可在使用LNZ100眼藥水后30分鐘內達成顯著(zhù)的改善，且療效可維持10個(gè)小時(shí)。
醋克立定Aceclidine是一種具有選擇性作用的毒蕈堿受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)對眼部瞳孔括約肌的作用，來(lái)改變眼球的光學(xué)狀態(tài)，從而改善近視力。
2022年4月，箕星藥業(yè)以1.1億美元的預付款和潛在里程碑付款從LENZ Therapeutics引進(jìn)LNZ100、LNZ101在中國的獨家權益。其中，LNZ100為1.75%醋克利定配方，LNZ101則是以1.75% 醋克利定與溴莫尼定的組合。目前LNZ100與LNZ101正在全球開(kāi)展多項3期臨床研究，均為針對老花眼治療。
老視：發(fā)病率近100%的年齡相關(guān)性眼病，市場(chǎng)潛力巨大
老花眼又被稱(chēng)為“老視”，是一種由于年齡增長(cháng)、眼部晶狀體與睫狀肌老化而產(chǎn)生的屈光不正。老視作為一種中老年人群經(jīng)常面臨的視覺(jué)問(wèn)題，是身體開(kāi)始衰老的信號之一。老視通常在38歲左右出現，發(fā)病高峰往往是在42~44歲。根根據《中國伴年齡相關(guān)性調節不足屈光不正患者激光角膜屈光手術(shù)專(zhuān)家共識(2021年)》顯示，目前全球有近四分之一人口受老視的影響。到2030年，因人口老齡化，全球將約有21億老視人群。
老視的矯正方式包括醫學(xué)驗光配鏡、手術(shù)矯正、藥物治療等，但無(wú)論采用何種矯正方式，均是采用光學(xué)的方式進(jìn)行功能替代，均不能徹底解決眼調節功能下降的問(wèn)題。
隨著(zhù)現代人的生活質(zhì)量的提高，大部分老花的患者都愿意尋求多樣化的矯治方法來(lái)改善這一現狀，而不是單純依賴(lài)光學(xué)鏡片和其他類(lèi)似的機械裝置進(jìn)行治療和調節。藥物治療作為非侵入式治療方法，對于老視的治療具有重要意義。
老視藥物研發(fā)格局
隨著(zhù)現代社會(huì )人們用眼負擔加重以及老齡化趨勢發(fā)展，全球眼科藥物市場(chǎng)處于穩定增長(cháng)的狀態(tài)，預計2025年將達到464億美元，2030年將達到739億美元。而中國人口基數大，眼科藥物市場(chǎng)潛力和上升空間巨大，預計2025年將達到440億人民幣，2030年將達到1166億人民幣規模。
老視市場(chǎng)存在巨大未被滿(mǎn)足的臨床需求，目前國內尚無(wú)藥物獲批用于老花眼矯正。而全球范圍內，僅艾伯維和Orasis Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的用于治療成人老花眼的Vuity和Qlosi獲批上市。
2021年10月28日，艾伯維（Abbvie）旗下公司艾爾建（Allergan）研制的鹽酸毛果蕓 香堿滴眼液（1.25%）獲美國FDA批準上市，商品名為Vuity®，是 FDA 批準的一個(gè)用于短效矯正老花眼的眼藥水。該批準基于兩項關(guān)鍵的 III 期研究 GEMINI 1 和 GEMINI 2 的結果，該研究證明了該藥物利用眼睛自身減小瞳孔大小的能力在不影響遠視力的情況下改善近視力和中視力的有效性。時(shí)隔兩年，2023年10月19日，Orasis Pharmaceuticals宣布，其研制的Qlosi（0.4%鹽酸毛果蕓 香堿滴眼液）獲美國FDA批準上市，是第二款獲得FDA批準用于治療老花眼的眼藥水療法。與Vuity不同的是，Qlosi是一種不含防腐劑的毛果蕓 香堿制劑。
Vuity®雖為全球第一款老花眼藥物，但其存在有效性持續不足、刺激性強、頭痛等不良反應、滲透性差、起效慢等缺陷，且同時(shí)存在因瞳孔縮小過(guò)渡導致的“視野暗”的不適感。因此，進(jìn)一步提高藥效、減輕不良反應，開(kāi)發(fā)二代產(chǎn)品意義重大。
全球上市&Ⅱ/Ⅲ期老視藥物管線(xiàn)概覽—產(chǎn)品情況、研發(fā)進(jìn)展及交易情況：
圖片來(lái)源：愛(ài)瞳說(shuō)
目前從國內研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，雖然暫未有老視藥物原研和仿制產(chǎn)品上市，但已經(jīng)有超過(guò)10家企業(yè)已注冊申報老視藥物，其中既有引進(jìn)又有自研，包括箕星藥業(yè)、極目生物、兆科眼科、普樂(lè )康醫藥、濟群醫藥等，主要還是以新一代鹽酸毛果蕓 香堿類(lèi)產(chǎn)品為主。以濟群醫藥的毛果蕓 香堿-GP-2103為例，GP-2103是濟群醫藥創(chuàng )新型滲透技術(shù)平臺打造的改良型新藥，作為第二代滴眼液與 Vuity®相比，GP-2103易透過(guò)眼 角 膜進(jìn)入眼組織、藥效持續時(shí)間更長(cháng)而且不良反應更小。
國內老視眼藥物注冊申報情況
圖片來(lái)源：愛(ài)瞳說(shuō)
毛果蕓 香堿、卡巴膽堿、醋克立定都是M膽堿受體激動(dòng)劑，這些滴眼液產(chǎn)品都是通過(guò)收縮瞳孔，從而增強景深來(lái)改善近視力。毛果蕓 香堿和卡巴膽堿作為作用廣泛的M膽堿受體激動(dòng)劑，對晶體厚度影響較大，遠視力會(huì )受到很大影響。
毛果蕓 香堿類(lèi)M膽堿受體激動(dòng)劑對睫狀肌的作用強，可能會(huì )產(chǎn)生痙攣（可引起頭疼、眼疼、視網(wǎng)膜剝離和葡萄膜炎等問(wèn)題），也會(huì )導致遠距視力的損失。毛果蕓 香堿分子在低pH條件下才穩定, 也屬于一種受管控的藥品。醋克立定在水溶液條件下不穩定，制劑開(kāi)發(fā)難度較大，開(kāi)發(fā)成本相對較高。因此，未來(lái)市場(chǎng)將更青睞于制劑穩定更好、療效更長(cháng)、有效率更高、不良反應更低、或者更先進(jìn)給藥途徑的藥物。
國內普樂(lè )康研發(fā)的PHP010就是一款非毛果蕓 香堿治療老花眼的藥物。動(dòng)物實(shí)驗表明PHP0101滴眼液起效迅速，可選擇性作用于靶組織，與作用廣泛的膽堿能受體激動(dòng)劑老花眼藥物有較大的不同，因此具有耐受性好、安全性高、藥效持久的特點(diǎn)。2024年1月12日，PHP0101滴眼液的新藥臨床試驗申請正式獲得國家藥品監督管理總局（NMPA）默示許可。
參考來(lái)源
1、Ultrasonographic Study of the Effect of Different Myotics on the Eye Components, J. François and F. Goes, Ophthalmological Clinic of the University of Ghent (Director: Prof. J. François), Ghent.
2、《老視門(mén)診漸興起，眼科行業(yè)新篇章》東北證券
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