近日， Kazia Therapeutics宣布，旗下PI3K/mTOR抑制劑Paxalisib對比標準治療（SOC）用于膠質(zhì)母細胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究取得了積極結果，達到了總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)，非甲基化的新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（NDU）患者的總生存期有臨床意義的改善，受此消息催化，Kazia股價(jià)兩天暴漲超6倍。
具體來(lái)看，在GBM-AGILE（NCT03522298）研究的目的是評估Paxalisib作為手術(shù)切除和使用TMZ進(jìn)行初始化療后的輔助治療藥物，在新診斷的MGMT啟動(dòng)子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二階段推薦劑量（RP2D）、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和臨床活性，本次試驗共納入了313名新診斷的MGMT未甲基化和復發(fā)性GBM患者。
在有效性方面，對于新診斷的MGMT啟動(dòng)子未甲基化的GBM患者，Paxalisib組的中位總生存期（OS）為15.54個(gè)月，而標準治療（SOC）組為11.89個(gè)月，Paxalisib組在總生存期上顯著(zhù)優(yōu)于SOC組。并且敏感性分析的結果進(jìn)一步證實(shí)了這一結果，Paxalisib組和SOC組的中位總生存期分別為15.54個(gè)月和11.70個(gè)月。
而對于復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，結果并不相同。Paxalisib組和SOC組的中位總生存期分別為8.05個(gè)月和9.69個(gè)月。因而對于復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，Paxalisib還需進(jìn)一步的探索和改進(jìn)。
在安全性方面，Paxalisib組未發(fā)現新的安全性信號，患者耐受性良好。
總結來(lái)說(shuō)，對于新診斷的MGMT啟動(dòng)子未甲基化的GBM患者，目前的標準療法獲益有限，但Paxalisib已經(jīng)表現出了優(yōu)于標準療法的潛力，有望為這類(lèi)患者帶來(lái)新的替代治療方案。
Paxalisib是一款具有高效血腦屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制劑劑。該藥在2018年2月被美國FDA授予膠質(zhì)母細胞瘤的“孤兒藥”稱(chēng)號，并在2020年8月被授予膠質(zhì)母細胞瘤的快速通道指定。2022年7月，該藥被授予罕見(jiàn)兒科疾病認定(RPDD)，用于治療罕見(jiàn)高侵襲性?xún)和X癌中的非典型橫紋肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen（Kazia前身）從基因泰克方面獲得該藥物的授權，此外，2021年3月29日該公司與先聲藥業(yè)集團有限公司的附屬公司簽署獨家許可協(xié)議，獲得在大中華區的所有適應癥的商業(yè)化開(kāi)發(fā)權利。
值得一提的是，2022年8月1日，Kazia宣布Paxalisib未能滿(mǎn)足進(jìn)入大型關(guān)鍵GBM臨床試驗第二階段的“預先定義的標準”，受此消息影響，該消息一經(jīng)披露后， Kazia的股價(jià)大跌近53%，并且陷入了持續震蕩下跌的泥潭。
此次膠質(zhì)母細胞瘤的II/III期臨床的成功讓Kazia實(shí)現了逆風(fēng)翻盤(pán)。
PI3K抑制劑
PI3K/AKT/mTOR是細胞內重要的信號通路之一，在調節細胞生長(cháng)、運動(dòng)、存活、代謝和血管生成過(guò)程中起著(zhù)重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的過(guò)度激活不僅會(huì )導致腫瘤的發(fā)展，還會(huì )引起耐藥性的產(chǎn)生。在乳腺癌、結直腸癌和血液癌癥等幾乎所有的人類(lèi)癌癥中，幾乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調的現象。
PI3K由三個(gè)亞基組成。根據其不同的結構和特定的底物，PI3K分為3類(lèi)：I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)。I類(lèi)PI3K是與人類(lèi)癌癥最相關(guān)的類(lèi)型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個(gè)亞型。II類(lèi)PI3K和III類(lèi)PI3K主要控制膜運輸，間接調節信號轉導。其中，II類(lèi)PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個(gè)亞型，III類(lèi)PI3K由催化亞基Vps34和調節亞基 Vps15組成。
全球范圍內，現共有五款PI3K抑制劑獲批上市，分別為吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719）。雖然已經(jīng)批準了五種PI3K抑制劑，但仍有許多關(guān)于耐受性、患者選擇、敏感性標記、耐藥性發(fā)展和毒理學(xué)挑戰的未決問(wèn)題需要解決。相比其他PI3K抑制劑，Paxalisib能夠穿過(guò)其他抑制劑幾乎無(wú)法穿透的血腦屏障。
腦轉移瘤與兒童腦瘤的探索
最近的研究表明，高達70%的腦轉移(BCBM)患者發(fā)生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α (PIK3CA)的致癌改變導致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增強激活，這一通路已被證明促進(jìn)各種癌癥類(lèi)型的發(fā)生、發(fā)展和治療抵抗，包括her2陽(yáng)性乳腺癌。抑制這一關(guān)鍵通路是治療BCBM的一種有吸引力的策略。盡管近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多靶向該通路的抑制劑，但美國FDA尚未批準PI3K抑制劑用于治療腦轉移瘤。
2023年7月6日，腫瘤藥物研發(fā)公司Kazia Therapeutics Limited宣布稱(chēng)，其主導項目Paxalisib已被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予快速通道認定（FTD），用于治療在放療中表達PI3K信號通路突變的固體腫瘤腦轉移。
FDA決定授予FTD的依據是來(lái)自一項正在進(jìn)行的I期臨床試驗（NCT04192981）的中期分析的臨床數據。在該臨床試驗中，原發(fā)腫瘤的腦轉移患者接受Paxalisib與放療聯(lián)合治療。該臨床數據由臨床試驗的主要研究員Jonathan Yang博士在2022年由神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì )（SNO）和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）聯(lián)合組織的CNS臨床試驗和腦轉移年會(huì )上進(jìn)行了報告。該試驗中的所有9例可評估患者（100%）對Paxalisib與放療的聯(lián)合治療都有反應。已發(fā)表的基準數據顯示，僅放療的典型反應率約為20%~40%。
腦干膠質(zhì)母細胞瘤（H3K27M DIPG）和彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤（DMG）是罕見(jiàn)但致命的神經(jīng)系統腫瘤，通常發(fā)生于腦干。H3K27M 是一個(gè)與惡性腫瘤相關(guān)的基因突變，這種變異在兒童中常見(jiàn)，此突變發(fā)生在組蛋白H3的編碼基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，導致第27位賴(lài)氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。這些腫瘤由于位置困難以及其高度侵襲性而難以治療，因此治療選擇有限，預后通常較差。據報道，口服小分抗癌療法 ONC201 對確診為復發(fā)性 H3K27M DMG 患者具有初步臨床療效。
近日，由多國研究團隊聯(lián)合發(fā)表于Cancer Research題為ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章，主要探討了ONC201與Paxalisib聯(lián)合治療H3K27突變的彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤（DMG）的療效。
這篇研究文章揭示了ONC201對DIPG細胞的作用機制及其局限性，強調了PI3K/Akt信號通路在腫瘤耐藥中的關(guān)鍵作用。通過(guò)體內外實(shí)驗，證明了ONC201與Paxalisib聯(lián)合治療的協(xié)同效應，為進(jìn)一步的臨床試驗提供了重要依據。這些發(fā)現為開(kāi)發(fā)更有效的DIPG治療方案提供了新的思路。
參考來(lái)源
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