6月25日，司美格魯肽的減重適應癥在中國內地獲批了，意味著(zhù)有望進(jìn)一步帶動(dòng)司美格魯肽在全球的銷(xiāo)量。但不可忽視的事實(shí)是，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線(xiàn)已超220項，整個(gè)賽道已是比肩繼踵。在差異化布局的方向上，各大藥企八仙過(guò)海各顯神通，而近期披露的GLP-1基因療法更是讓人眼前一亮。

       別出心裁的差異化

       近日，基因療法新銳公司FractylHealth在美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）第84屆科學(xué)會(huì )議上，通過(guò)口頭報告展示了其胰腺基因治療項目GLP-1PGTx的臨床前最新數據。

       該研究報告題為“單劑量基于GLP-1的胰腺基因治療在肥胖癥小鼠模型中，在停用司美格魯肽后持久維持身體組成和血糖水平”，被選為2024年ADA會(huì )議上值得關(guān)注的8個(gè)精選摘要之一。GLP-1PGT旨在實(shí)現胰腺中GLP-1的持久產(chǎn)生，用于治療肥胖癥和2型糖尿病（T2D）。在A(yíng)DA會(huì )議上展示的研究比較了單劑量GLP-1PGTx和每日司美格魯肽治療對飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠模型中身體組成和血糖參數的影響；研究還考察了在停用司美格魯肽后，單劑量GLP-1PGTx對DIO小鼠的影響。

       展示的研究結果表明：在第4周，GLP-1PGTx組的脂肪質(zhì)量減少了21%，而司美格魯肽組減少了16%的體重；至第8周，停用司美格魯肽組的脂肪質(zhì)量回到了基線(xiàn)以下1%（無(wú)顯著(zhù)性差異），而用GLP-1PGTx治療的停用司美格魯肽的小鼠維持了17%的脂肪減少和22%的體重減輕。FractylHealth的聯(lián)合創(chuàng )始人兼首席執行官HarithRajagopalan博士認為，這些研究數據顯示，GLP-1PGTx與司美格魯肽相比能夠通過(guò)恢復GLP-1的產(chǎn)生，持久改善身體組成和空腹血糖。

圖片來(lái)源：FractylHealth官網(wǎng)

       此前，FractylHealth已發(fā)布過(guò)多項臨床前試驗研究成果。在2023年10月歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（EASD）年會(huì )上，發(fā)布了GLP-1PGTx與司美格魯肽的臨床前高脂飲食誘導肥胖（DIO）嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型的“頭對頭”實(shí)驗數據。實(shí)驗結果顯示，單次給藥GLP-1PGTx，可讓肥胖動(dòng)物在第15天的總體重降低24.8%，而按10nmol/kg/天劑量長(cháng)期給藥司美格魯肽的對照組總體重僅降低18.4%。如果單純從臨床前數據看，GLP-1PGTx的療效要比司美格魯肽更優(yōu)秀。

       通過(guò)FractylHealth構建的專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基于新一代腺相關(guān)病毒（AAV）、局部遞送的基因療法Rejuva平臺，能夠利用先進(jìn)的遞送系統和專(zhuān)有的篩選方法來(lái)識別和開(kāi)發(fā)針對胰腺的代謝活性基因治療候選藥物，GLP-1PGTx便由此而來(lái)。GLP-1PGTx的工作原理是使用失活的腺相關(guān)病毒遞送刺激胰腺細胞中GLP-1表達的基因，從而導致胰島素釋放。相較于司美格魯肽、替爾泊肽等GLP-1受體激動(dòng)劑需要每周注射給藥，基因療法GLP-1PGTx的顯著(zhù)優(yōu)勢在于一次性注入胰腺，可讓身體永久產(chǎn)生自己的GLP-1受體激動(dòng)劑。

       關(guān)于GLP-1PGTx的研發(fā)尚處于早期階段，臨床前動(dòng)物實(shí)驗數據的亮眼表現是否能夠在進(jìn)入臨床試驗之后得到新的驗證，依然有待時(shí)間考驗。隨著(zhù)GLP-1產(chǎn)品的爆火，同質(zhì)化競爭已經(jīng)越來(lái)越激烈，圍繞著(zhù)GLP-1，各大藥企都在想方設法制造差異化。

       爭奇斗艷的多路線(xiàn)之爭

       GLP-1“雙雄”禮來(lái)與諾和諾德顯然并不滿(mǎn)足現有的替爾泊肽和司美格魯肽，正在不斷豐富GLP-1產(chǎn)品管線(xiàn)矩陣，而且探索的領(lǐng)域也越來(lái)越前沿。

       整體看，禮來(lái)在GLP-1領(lǐng)域的布局思路為探索小分子口服類(lèi)和多靶點(diǎn)機制藥物，而諾和諾德則基于優(yōu)異的SNAC技術(shù)將肽類(lèi)藥物應用在口服劑型上，以及探索GLP-1類(lèi)藥物與胰淀素類(lèi)(Amylin)藥物的聯(lián)合應用潛力。Retatrutide是由禮來(lái)研發(fā)的一種由GIP肽骨架設計而成、含39個(gè)氨基酸的單肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上實(shí)現三重激動(dòng)活性，人體內平均半衰期長(cháng)達6天。

       2023年5月，禮來(lái)啟動(dòng)Retatrutide三項全球III期減重臨床（TRIUMPH-1/2/3），分別納入伴有阻塞型睡眠呼吸暫停、膝骨關(guān)節炎、心血管系統疾病的肥胖患者，預計2026年初步完成。除了減重適應癥，禮來(lái)還布局了Retatrutide治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）。近日，在《NatureMedcine》發(fā)表了Retatrutide治療MASLD的IIa期研究數據，結果顯示，Retatrutide在降低MASLD患者的肝臟脂肪含量上有非常不錯的效果，最高降幅可達86%。在口服小分子GLP-1藥物方面，禮來(lái)布局有Orforglipron。

       Orforglipron為禮來(lái)與Chugai合作的一款口服類(lèi)小分子GLP-1R藥物。在體外研究中，Orforglipron被證明相較于天然GLP-1可顯著(zhù)刺激GLP-1R誘導的cAMP累積，從而具備潛在的降糖以及減重效果。該藥可與GLP-1R受體的多個(gè)區域位置結合，這一特殊結合帶來(lái)潛在更佳的腺苷酸環(huán)化酶激活效果并帶來(lái)后續生理化作用。在一項降糖適應癥的II期臨床試驗研究中，Orforglipron展現出優(yōu)于度拉糖肽的降糖效果；減重效果方面，Orforglipron同樣出色，非橫向對比，Orforglipron減重效果好于司美格魯肽。目前，Orforglipron多個(gè)III期臨床已啟動(dòng)，有望成為首個(gè)商業(yè)化的減重口服GLP-1R小分子藥物。

       諾和諾德這邊，除了數不清的司美格魯肽各種適應癥的研發(fā)管線(xiàn)之外，其涉及GLP-1的在研產(chǎn)品還有復方制劑Cagrisema和口服療法Amycretin。Cagrisema為AMY3激動(dòng)劑卡瑞林肽和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的復方制劑，給藥方式為每周給藥一次，其I期臨床實(shí)現結果顯示CagriSema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格魯肽）組受試者平均體重相較基線(xiàn)下降17%，有著(zhù)更好的安全性和耐受性。目前CagriSema正在進(jìn)行III期臨床試驗。Amycretin是一款口服GLP-1受體和胰淀素受體的雙激動(dòng)劑，既有GLP-1激動(dòng)的作用，又有胰島淀粉樣蛋白受體激動(dòng)作用。胰淀素與胰島素共同儲存在人胰島β細胞的分泌顆粒中，當受到像葡萄糖等物質(zhì)正常刺激時(shí)，以不同量比(1:100)，同時(shí)分泌。當胰淀素處于高濃度時(shí)，會(huì )抑制胰島素的分泌；也抑制胰高血糖素分泌的高峰，從而降低餐后血糖，是胰島素的一種伴侶激素，與胰高血糖素一起調節人體內糖穩態(tài)。

       在I期臨床研究中，患者接受Amycretin治療12周后的體重下降幅度達13.1%。綜合來(lái)看，Amycretin的減重效果以及口服的便利性均優(yōu)于司美格魯肽口服片劑與注射液。然而要論差異化布局的新穎性，能與上文的GLP-1基因療法相提并論的，恐怕只有再生元的偶聯(lián)思路。目前已上市的多肽GLP-1藥物存在一定的缺陷，如需要每周或更頻繁給藥。為了改善這一弊端，開(kāi)發(fā)GLP-1R激動(dòng)劑抗體是個(gè)潛在策略，但目前尚無(wú)GLP-1R直接激動(dòng)劑抗體。

       融合蛋白也非最優(yōu)解，串聯(lián)肽-抗體融合物容易受到蛋白水解作用。再生元給出了一個(gè)新的解決方案，那就是特異性靶向GLP-1R胞外結構域的抗體或其抗原結合片段與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物組合的抗體-藥物綴合物。這項技術(shù)有個(gè)名字：antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)，抗體束縛藥物綴合物。與傳統Fc段偶聯(lián)藥物通過(guò)內吞釋放毒素的ADC機制不同的是，ATDC的機制是通過(guò)GLP-1R抗體(無(wú)激動(dòng)拮抗活性)識別細胞表面的GLP-1R同時(shí)，將偶聯(lián)在抗體可變區的改造GLP-1多肽片段直接插入GLP-1R促進(jìn)受體配體結合。這一機制相比于多肽藥物有個(gè)優(yōu)勢，即促進(jìn)親和力提升藥效的同時(shí)，提升GLP-1多肽的穩定性與半衰期，降低清除率，達到長(cháng)效穩定的GLP-1激動(dòng)效果。不過(guò)再生元的偶聯(lián)路線(xiàn)目前還僅僅停留在專(zhuān)利層面，付諸實(shí)踐可能還需要很久。

       結語(yǔ)

       在GLP-1這條賽道上，雖然禮來(lái)和諾和諾德這兩個(gè)頭號玩家目前已占據近90%的市場(chǎng)份額，但依然無(wú)法阻擋追隨者的熱情。想要挑戰現有秩序，靠著(zhù)嚴重同質(zhì)化的相同靶點(diǎn)拼療效已然不具備競爭力，還需要探索更多潛力靶點(diǎn)以及開(kāi)發(fā)更多藥物設計路線(xiàn)，才能打造屬于自身的差異化優(yōu)勢。

       參考資料：

       1. 各大公司官網(wǎng)、公告、年報等

       2.《降糖減重效果優(yōu)于司美格魯肽？又一項AAV基因療法公布最新數據》，行業(yè)資訊，2023-10-07

       3.《基因療法加入GLP-1市場(chǎng)混戰，禮來(lái)、諾和諾德等加速跨界》，醫藥經(jīng)濟報，2023-10-17

       4.《2024年破發(fā)第一股：減肥藥大時(shí)代的“風(fēng)口”與“瘋口”》，鈦媒體APP，2024-02-04

       5.《諾和諾德公布研發(fā)管線(xiàn)最新進(jìn)展，減肥藥打開(kāi)萬(wàn)億市場(chǎng)空間》，東方財富網(wǎng)，2024-3-8

       6.《萬(wàn)物皆可偶聯(lián)：再生元的減肥藥GLP-1ADC》，夢(mèng)想家聊生活，2023-11-17