ADC賽道熱情持續高漲，越來(lái)越多的藥企入局ADC。單從2023年來(lái)說(shuō)，全球ADC交易熱火朝天，包括并購和合作授權在內，交易次數多達20余起，其中最高一筆交易金額達430億美元。2024年，ADC勁頭更勝，國內ADC藥企普方生物被巨頭18億美元收購。

       ADC的爆火無(wú)疑點(diǎn)燃了創(chuàng )新藥企的熱情，但“盛況”之下也有不少難題涌現。ADC靶點(diǎn)眾多，但呈現兩極分化之勢，熱門(mén)靶點(diǎn)以HER2一馬當先，TROP2、EGFR、CLDN18.2等靶點(diǎn)略為落后，而冷門(mén)靶點(diǎn)如B7H3、CEA、B7H4等鮮有人問(wèn)津。

       “如何在內卷的ADC賽道脫穎而出”成為當下藥企十分看重的問(wèn)題。為了探索這個(gè)問(wèn)題，本次藥智訪(fǎng)談專(zhuān)訪(fǎng)澳斯康生物副總裁藺智勇先生。

       藺智勇，現任澳斯康生物副總裁，負責澳斯康生物工藝開(kāi)發(fā)，曾先后任職聯(lián)康醫藥、天普生化、奈科明（Nycomed）制藥、信達生物，擔任下游工藝開(kāi)發(fā)負責人、早期臨床原液生產(chǎn)負責人、商業(yè)化原液生產(chǎn)總監等職務(wù)。具有近20年的生物大分子藥物工藝開(kāi)發(fā)、放大、技術(shù)轉移及生產(chǎn)產(chǎn)線(xiàn)建設、GMP原液生產(chǎn)經(jīng)驗，了解生物大分子藥物CMC相關(guān)法律法規，熟悉生物大分子從工藝開(kāi)發(fā)、工藝變更到商業(yè)化生產(chǎn)的全流程。

       記者：從2023年輝瑞430億美元重金收購ADC企業(yè)Seagen，到今年4月3日中國ADC藥企普方生物被巨頭18億美元收購，您認為ADC領(lǐng)域為何這么受企業(yè)青睞？

       藺智勇：

       ADC賽道的井噴式發(fā)展與市場(chǎng)息息相關(guān)，如今全球癌癥發(fā)病率逐年上升，對高效、低毒的新型抗癌藥物需求迫切。被譽(yù)為“魔法子彈”的ADC具備結合抗體的靶向特異性和化療藥物的有效殺傷力這項差異化的競爭優(yōu)勢，滿(mǎn)足了當下的市場(chǎng)需求。

       此外，ADC技術(shù)涉及到抗體工程、連接子化學(xué)、有效載荷設計等一系列復雜的科學(xué)技術(shù)，具備較高的技術(shù)門(mén)檻，研發(fā)成功的ADC產(chǎn)品能夠享有較長(cháng)時(shí)間的專(zhuān)利保護期。

       記者：在A(yíng)DC藥物研發(fā)熱潮中，您認為CDMO企業(yè)在其中扮演了怎樣的角色？如何評價(jià)CDMO對于推動(dòng)ADC創(chuàng )新與商業(yè)化的重要性？

       藺智勇：

       CDMO企業(yè)以技術(shù)支持與創(chuàng )新推動(dòng)、資源整合與成本控制、風(fēng)險管理與法規遵從、靈活性與敏捷響應這四項核心價(jià)值在爆火的ADC藥物研發(fā)賽道中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色。并且，CDMO企業(yè)能夠提供全方位、端到端的服務(wù)，涵蓋了從早期發(fā)現階段的成藥性研究、工藝開(kāi)發(fā)，到后期的臨床樣品生產(chǎn)和商業(yè)化規模生產(chǎn)的全過(guò)程。

       記者：對于想要進(jìn)入ADC賽道的企業(yè)，面對眾多靶點(diǎn)，您建議是該專(zhuān)注于火熱靶點(diǎn)，還是另辟蹊徑探索冷門(mén)靶點(diǎn)？

       藺智勇：

       對于想要進(jìn)入ADC賽道的企業(yè)，在選擇靶點(diǎn)時(shí)應考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵因素：

       首先要考慮市場(chǎng)潛力與競爭態(tài)勢：熱門(mén)靶點(diǎn)通常意味著(zhù)存在較大的市場(chǎng)需求，但熱門(mén)靶點(diǎn)競爭激烈，可能會(huì )導致市場(chǎng)飽和和專(zhuān)利壁壘問(wèn)題。因此，企業(yè)在決定是否聚焦熱門(mén)靶點(diǎn)時(shí)，需仔細評估市場(chǎng)前景與競爭對手動(dòng)態(tài)。

       其次是考慮科學(xué)創(chuàng )新與差異化：創(chuàng )新和差異化是在熱門(mén)靶點(diǎn)領(lǐng)域脫穎而出的關(guān)鍵，企業(yè)可以探索新的作用機制、改良偶聯(lián)技術(shù)或針對熱門(mén)靶點(diǎn)的新型有效載荷。而對于冷門(mén)靶點(diǎn)，盡管可能面臨較小的競爭壓力，但如果缺乏足夠臨床證據支持靶點(diǎn)的有效性和安全性，或者市場(chǎng)潛力有限，則可能面臨研發(fā)風(fēng)險。

       此外，也要考慮企業(yè)的技術(shù)積累與研發(fā)能力，以及選擇靶點(diǎn)所帶來(lái)的投資回報與風(fēng)險控制的預估。

       記者：如果想要在火熱靶點(diǎn)中體現差異化，應該在藥物設計、臨床方案等方面做出怎樣的策略？

       藺智勇：

       藥物設計體現創(chuàng )新：

       獨特結構與偶聯(lián)技術(shù)：開(kāi)發(fā)新型抗體、優(yōu)化偶聯(lián)劑和有效載荷，如設計具有更低免疫原性、更高穩定性和更好穿透性的抗體，或使用更高效、更安全的連接子將有效載荷與抗體結合。

       智能藥物釋放系統：開(kāi)發(fā)具有觸發(fā)式釋放或旁觀(guān)者效應的ADC藥物，使其在特定微環(huán)境中釋放有效載荷，減少脫靶毒性，提高治療窗口。

       多特異性ADC：設計雙特異性或多特異性ADC，針對同一腫瘤的不同靶點(diǎn)或者同時(shí)針對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境。

       臨床開(kāi)發(fā)制定策略：

       患者細分與生物標志物：通過(guò)嚴謹的生物標志物研究，識別可能對特定ADC反應更佳的患者群體，進(jìn)行精準醫療，提高藥物的臨床響應率和療效。

       聯(lián)合療法：探索與其他療法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向療法或化療）的聯(lián)合應用，挖掘協(xié)同效應，擴大適應癥范圍或改善難治性患者的治療效果。

       創(chuàng )新臨床試驗設計：采用適應性設計、籃子試驗或傘狀試驗等創(chuàng )新設計，高效利用樣本資源，快速揭示藥物在多種適應癥或患者亞群中的療效和安全性。

       生產(chǎn)工藝優(yōu)化流程：

       提高藥物穩定性與一致性：優(yōu)化生產(chǎn)流程，確保ADC藥物的質(zhì)量可控，提高體內穩定性和藥效持久性。

       降低成本與提高產(chǎn)量：通過(guò)改進(jìn)工藝和自動(dòng)化生產(chǎn)，降低成本，提高生產(chǎn)效率，以實(shí)現商業(yè)化后的價(jià)格競爭力。

   知識產(chǎn)權全面布局：

       專(zhuān)利保護與獨占權：在藥物設計、生產(chǎn)方法、用途等方面積極申請專(zhuān)利，確保產(chǎn)品在市場(chǎng)上的排他性，避免侵權風(fēng)險。

       記者：貴公司在A(yíng)DC技術(shù)研發(fā)上有哪些前瞻性的布局，如新型偶聯(lián)技術(shù)、智能化制造技術(shù)？這些創(chuàng )新如何助力客戶(hù)開(kāi)發(fā)下一代ADC療法？澳斯康生物有屬于自己的ADC抗體偶聯(lián)藥物工藝平臺嗎？請您為我們簡(jiǎn)要介紹一下。

       藺智勇：

       澳斯康生物集偶聯(lián)藥物研發(fā)與GMP生產(chǎn)于一體，具備行業(yè)領(lǐng)先的抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)平臺，提供從早期偶聯(lián)篩選直至GMP制劑灌裝與凍干的全方位CDMO服務(wù)，依托集成的ADC工藝開(kāi)發(fā)、GMP裸抗生產(chǎn)、GMP偶聯(lián)生產(chǎn)技術(shù)體系，助力客戶(hù)合規、高效推動(dòng)ADC藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

       目前，澳斯康已構建完善的隨機偶聯(lián)工藝平臺（半胱氨酸偶聯(lián)、賴(lài)氨酸偶聯(lián)）以及與啟德醫藥合作，授權其領(lǐng)先的酶促定點(diǎn)偶聯(lián)平臺，為客戶(hù)提供高效、專(zhuān)業(yè)的CDMO服務(wù)。

       半胱氨酸化學(xué)偶聯(lián)平臺有著(zhù)低成本、高選擇性、良好兼容性與穩定性等優(yōu)勢，為藥物開(kāi)發(fā)提供可靠支持。

       iGDC酶促定點(diǎn)偶聯(lián)平臺利用IgG Fc區域的糖基化位點(diǎn)，在酶催化下對糖鏈進(jìn)行精確切割，隨后通過(guò)酶促轉糖基作用與連接子反應，生成均一DAR值的偶聯(lián)產(chǎn)物，實(shí)現對偶聯(lián)位置及數量的精準控制。

       一體化生產(chǎn)體系，澳斯康的裸抗、偶聯(lián)及制劑灌裝、凍干設施均集中于同一廠(chǎng)區，靈活滿(mǎn)足客戶(hù)在不同研發(fā)階段的各項需求，確保項目高效、順暢推進(jìn)。

       記者：澳斯康生物目前已經(jīng)助力、推進(jìn)了哪些ADC合作項目？這其中您印象最深的是哪個(gè)項目，可以分享一下嗎？

       藺智勇：

       澳斯康生物已和國內多家涉足ADC領(lǐng)域的藥企建立聯(lián)系，目前已有大量成功的項目經(jīng)驗，也與數位客戶(hù)達成進(jìn)一步合作，將客戶(hù)項目推進(jìn)至IND階段乃至臨床階段。

       其中某酶促偶聯(lián)項目進(jìn)度較快，僅耗時(shí)2個(gè)多月就已完成偶聯(lián)工藝轉移、分析方法轉移、工程批與GMP原液和成品生產(chǎn)放行，及時(shí)為客戶(hù)項目提供了臨床供藥。此外也有合作客戶(hù)的半胱氨酸化學(xué)偶聯(lián)項目進(jìn)展較快，預計年內即可提交IND申報。此外還有其他ADC項目也在順利進(jìn)行中。

       供圖：澳斯康生物

       小 結

       ADC研發(fā)熱潮一波更勝一波，浪潮之下內卷已成常態(tài)，如何在內卷的ADC賽道脫穎而出成為眾多藥企所關(guān)注的問(wèn)題，在澳斯康生物副總裁藺智勇先生的分析與專(zhuān)業(yè)知識的輸出中提到，ADC靶點(diǎn)的選擇及體現差異化的策略當屬脫穎而出的關(guān)鍵，創(chuàng )新則是“致勝”的法寶。