中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺近日公示，阿斯利康（AstraZeneca）在中國啟動(dòng)了一項國際多中心（含中國）3期臨床研究，以評價(jià)AZD5305治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的有效性和安全性。公開(kāi)資料顯示，AZD5305（saruparib）是阿斯利康研發(fā)的一款第二代PARP抑制劑。

       Saruparib是阿斯利康在研的新一代PARP1特異性抑制劑，專(zhuān)門(mén)針對PARP1設計。由于不抑制PARP2的活性，該產(chǎn)品的毒性比其他PARP抑制劑低。臨床前研究顯示，與第一代PARP1/2抑制劑相比，它具有更好的耐受性，以及和靶點(diǎn)的結合力與療效。

       Saruparib分子結構式（圖片來(lái)源：PubChem）

       近日，在備受矚目的美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）2024年會(huì )上， Saruparib以其出色的臨床數據引發(fā)了廣泛關(guān)注。Saruparib作為新一代口服抑制劑，相較于傳統藥物，展現出了更高的安全性和療效，為腫瘤治療帶來(lái)了新的希望。中期數據分析顯示，saruparib在治療同源重組修復（HRR）缺陷型晚期乳腺癌患者中顯示出積極的客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期，近半數患者獲得緩解。

       本次在2024年AACR年會(huì )上公布的一項多中心1/2期臨床試驗（PETRA），評估了Saruparib在306例既往接受過(guò)治療的HRR缺陷型乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌患者中的安全性、耐受性及有效性。這些患者在HRR五個(gè)相關(guān)基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C 或 RAD51D）中出現某一種突變。

       結果顯示，在31例接受60mg劑量saruparib治療的乳腺癌患者中，其客觀(guān)緩解率（ORR）達48.4%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）達7.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.1個(gè)月。此外，活檢獲取的組織分析顯示，Saruparib可抑制約90%的PARP活性。

       第一代PARP抑制劑遭遇瓶頸

       1963年人們首先發(fā)現了PARP酶，在此后的20年中不斷深入研究，發(fā)現其能夠有效抑制癌細胞。這也轉變了卵巢癌的治療模式，將生存獲益提升到一個(gè)新的高度，堪稱(chēng)30年磨一劍的重磅藥物。

       21世紀初，阿斯利康首先開(kāi)始開(kāi)發(fā)PARP抑制劑，其藥物奧拉帕利（Lynparza）并于2014年成為首 個(gè)獲批用于治療具有BRCA突變的復發(fā)卵巢癌患者的PARP抑制劑。隨后，盧卡帕利（Rubraca）、尼拉帕利（Zejula）以及他拉唑帕利（Talzenna）也相繼獲批。至今，FDA/NMPA已經(jīng)批準了6種PARP抑制劑藥物分別用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治療。在2020年ESMO年會(huì )上，更是將奧拉帕利推向了高潮。SOLO1研究5年隨訪(fǎng)結果驚艷世界，奧拉帕利組中位PFS達56個(gè)月，創(chuàng )下PARP抑制劑卵巢癌一線(xiàn)維持治療“最長(cháng)PFS”紀錄。就在熱烈討論之際，FDA發(fā)出了靈魂疑問(wèn)：它真的安全嗎？

       國內外上市的PARP抑制劑

       圖片來(lái)源：同寫(xiě)意Biotech

       2022年，Lynparza、Rubraca以及Zejula由于潛在增加死亡風(fēng)險的可能性，在FDA審查之下，被先后撤銷(xiāo)了卵巢癌其三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療適應癥的批準。一時(shí)間晚期卵巢癌末線(xiàn)幾乎“全軍覆滅”。

       2022年6月24日

       FDA撤回蘆卡帕利適應癥：用于治療有害BRCA突變 (生殖細胞系和/或體細胞) 相關(guān)的晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)二線(xiàn)或二線(xiàn)以上的化療。

       2022年8月26日

       FDA撤回奧拉帕利適應癥：用于治療有害或疑似有害生殖細胞系BRCA突變 (gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者，這些患者接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。

       2022年9月14日

       FDA撤回尼拉帕利適應癥：用于治療同源重組缺陷 (HRD) 陽(yáng)性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。HRD陽(yáng)性定義為存在有害或疑似有害的BRCA突變或基因組不穩定性，并且患者對最后一次鉑類(lèi)化療有反應但6個(gè)月后疾病進(jìn)展。

       2022年11月11日

       葛蘭素史克 (GSK) 宣布撤回尼拉帕利二線(xiàn)治療卵巢癌的部分適應癥。經(jīng)該調整后，尼拉帕利僅用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突變 (gBRCAm) 的卵巢癌患者人群。

       到底安全性風(fēng)險有多高？以L(fǎng)ynparza為例，III期研究SOLO3試驗亞組分析發(fā)現，治療組90名患者中有63人死亡，死亡率高達70%。與此同時(shí)，患者的中位生存時(shí)間也相對較短，僅為29.9月。受該試驗影響，阿斯利康撤銷(xiāo)了Lynparza用于治療已接受過(guò)三種或多種治療的gBRCAm晚期卵巢癌唏噓的是，這項適應癥正是Lynparza首批的第一個(gè)適應癥。

       目前已上市的PARP抑制劑對PARP1和PARP2沒(méi)有選擇性，這是增加死亡率風(fēng)險的根本原因。研究發(fā)現，PARP-2 的缺失會(huì )縮短小鼠紅細胞壽命，從而導致慢性貧血，還會(huì )增加胰腺炎發(fā)生風(fēng)險。所以高選擇性 PARP-1 抑制劑不僅能夠滿(mǎn)足腫瘤治療的要求，而且有助于減少對PARP-2抑制而產(chǎn)生的不良反應。

       新一代PARP1抑制劑：曙光初現

       PARP家族中PARP1和PARP2同源性最高，因此目前已上市或處于臨床階段的PARP抑制劑大多是非選擇性PARP抑制劑，對PARP1和PARP2亞型都具有強效抑制作用，因此第一代PARP抑制劑存在一些明顯缺點(diǎn)，如療效有限、藥物耐藥性、劑量依賴(lài)性毒性和有限的患者群體等。為了解決這些問(wèn)題，研發(fā)有選擇性的第二代PARP抑制劑是非常有必要的。目前藥企們對于高選擇性PARP1抑制劑的開(kāi)發(fā)熱情高漲，除了已經(jīng)進(jìn)入3期臨床的Saruparib，還有Nerviano 的NMS-P293、 AZ的AZD9574、恒瑞的HRS-1167等多款PARP1抑制劑也已進(jìn)入1期臨床，值得持續關(guān)注臨床進(jìn)展情況。

       第二代PARP1抑制劑競爭格局

       圖片來(lái)源：藥物發(fā)現進(jìn)展雜評

       NMS-293

       NMS-P293是由NERVIANO Medical Sciences（NMS）研發(fā)的一種高選擇性和腦滲透性 PARP1 抑制劑，不是外排蛋白PgP的底物，具有良好的BBB透過(guò)性，與PARP-2相比具有>200倍的選擇性，抑制過(guò)氧化氫誘導的聚ADP-核糖（PAR）合成，IC50在個(gè)位數納摩爾范圍內，具有良好的ADME特性，導致攜帶BRCA突變乳腺癌異種移植物的小鼠完全腫瘤消退。

       2022年9月21日，NMS宣布與默沙東達成了一項包含期權的合作協(xié)議，以共同開(kāi)發(fā)NMS-P293。根據當前協(xié)議，默沙東將向NMS支付高達6500萬(wàn)美元前期款項（預付款和期權行權費）。此外，NMS 將有資格獲得開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款以及分級銷(xiāo)售提成。

       目前NMS-P293正處于臨床I期開(kāi)發(fā)階段，與現有藥物替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合用于治療BRCA突變腫瘤患者和復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者。由于血腦屏障的存在和GBM的高度惡性，GBM的藥物研發(fā)困難重重，臨床需求高度未滿(mǎn)足，NMS-P293可能為GBM的治療帶來(lái)新的希望。

       AZD9574

       AZD9574是由阿斯利康研發(fā)的另一款新型可透腦 PARP1 抑制劑，具有PARP1選擇性、PARP1捕獲特性和單分子高中樞神經(jīng)系統穿透性三個(gè)關(guān)鍵特性。在2022 AACR中，阿斯利康首次披露了其藥物發(fā)現過(guò)程及臨床前數據。結果顯示，AZD9574對PARP1的選擇性相較于PARP2和PARP家族其他成員超過(guò)8000倍，無(wú)論HRR狀態(tài)如何，AZD9574在所有測試細胞株內均可抑制PARP1活性，其 IC50范圍在0.3-2nM。阿斯利康以乳腺癌腦轉移的顱內異種移植模型評估了AZD9574的療效，初步結果顯示，3 mg/kg AZ9574對顱內病變的動(dòng)物模型表現出了顯著(zhù)的腫瘤生長(cháng)抑制作用，顯著(zhù)延長(cháng)了荷瘤小鼠的生存期，有望為HRD+乳腺癌腦轉移患者提供新的治療方案。AZD9574目前處于Ⅰ期臨床試驗。

       HRS-1167

       HRS-1167（M9466）為恒瑞醫藥自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權的選擇性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制劑，屬于第二代PARP抑制劑。與第一代PARP抑制劑相比，HRS-1167（M9466）對PARP1的選擇性更高、親和力更強，且可誘導DNA捕獲。目前HRS-1167 已在國內開(kāi)展了三項 I 期臨床試驗，分別探索單藥以及與利福平聯(lián)用治療實(shí)體瘤患者的療效還有聯(lián)合ATR 抑制劑HRS2398治療晚期實(shí)體瘤患者。去年 10 月，德國默克以潛在總金額高達 15 億美元與恒瑞達成合作。默克將獲得 HRS-1167 在中國大陸以外的全球范圍內開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權利，及 HRS-1167在中國大陸與恒瑞共同商業(yè)化的選擇權。

       參考來(lái)源

       1.Kunzah Jamal, Anna Staniszewska, et.al, Abstract 2609: AZD9574 is a novel, brain penetrant PARP-1 selective inhibitor with activity in an orthotopic, intracranial xenograft model with aberrant DNA repair, Cancer Res (2022) 82 (12_Supplement): 2609.

       2.Giuditta Illuzzi, Anna D Staniszewska, et.al, Preclinical Characterization of AZD5305, A Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and Trapper, Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4724-4736.