4月17日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，賽諾菲（Sanofi）1類(lèi)新藥frexalimab注射液獲得兩項臨床試驗默示許可，分別擬開(kāi)發(fā)治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）、成人非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）。
Frexalimab（SAR441344）是一種新型CD40L靶向單克隆抗體，被認為能夠阻斷適應性（T和B細胞）和先天性（巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞）免疫細胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L細胞通路，而無(wú)需進(jìn)行淋巴細胞清除。Frexalimab用以治療MS為期12周的2期試驗結果之前已發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。
近日，賽諾菲（Sanofi）公布了frexalimab用于治療多發(fā)性硬化（MS）患者的2期試驗近一年的治療結果。試驗48周時(shí)的分析數據顯示，接受frexalimab治療患者的疾病活動(dòng)度持續降低，并展現良好的耐受性。賽諾菲已啟動(dòng)frexalimab治療復發(fā)性MS和非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性MS的3期臨床試驗。除多發(fā)性硬化癥外，Frexalimab還正進(jìn)行針對1型糖尿病的臨床試驗
CD40：腫瘤和自免疾病“雙重希望”
CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，是一種45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細胞(APC)，如B細胞、樹(shù)突狀細胞(DC)、單核細胞以及許多非免疫細胞和各種類(lèi)型的癌細胞（B細胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表達。CD40是連接先天免疫和適應性免疫的免疫細胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。
CD40L是CD40的天然三聚體配體，為一種39kDa的II型跨膜蛋白，其在多種細胞類(lèi)型上表達。CD40L的表達通常是可誘導的，并局限于造血系統的細胞（如血小板、粒細胞、活化T細胞、活化B細胞和活化自然殺傷細胞）和部分腫瘤細胞等。
CD40-CD40L是一對共刺激分子，在細胞表面相互作用后，CD40胞內結構域募集TNFR相關(guān)因子(TRAF)促進(jìn)細胞內信號傳導，從而激活不同的信號通路，參與機體免疫反應，已被鑒定可調節廣泛的細胞反應，包括增殖、分化和細胞死亡。
隨著(zhù)CD40-CD40L通路機制的逐步清晰，針對該靶點(diǎn)的轉化研究也越來(lái)越熱門(mén)。目前針對CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），以分別應對需要增強免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統的自身免疫疾病環(huán)境。
CD40/CD40L信號傳導對免疫細胞和癌細胞的影響
圖片來(lái)源：ACROBiosystems官方
CD40激動(dòng)劑與拮抗劑研發(fā)情況
目前，全球范圍內的CD40藥物開(kāi)發(fā)已進(jìn)入熱潮，研究領(lǐng)域涵蓋了單抗、非抗體類(lèi)融合蛋白、抗體類(lèi)融合蛋白等多種類(lèi)型。針對CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），其中激動(dòng)劑針對的是腫瘤領(lǐng)域，拮抗劑則被探索用于治療自身免疫病或B細胞淋巴瘤等。
尤其是CD40激動(dòng)劑因為其作用明確，是目前各大藥企布局最多的。它可以通過(guò)作用于先天性免疫反應過(guò)程中的DC細胞等，繼而激活后續免疫反應，殺傷腫瘤；也可以通過(guò)細胞毒性作用（ADCC），對部分高表達CD40抗原的腫瘤細胞發(fā)揮直接殺傷作用。然而CD40的廣泛表達導致的劑量限制性副反應，如細胞因子釋放綜合征(CRS)和肝毒性等嚴重的限制了CD40抗體的療效。這一問(wèn)題也就導致了CD40激動(dòng)劑的研發(fā)難度大幅增加。
目前進(jìn)入臨床階段CD40激動(dòng)劑詳情：
圖片來(lái)源：藥研網(wǎng)
Mitazalimab是Alligator Bioscience研發(fā)的靶向CD40的激動(dòng)型IgG1抗體，其主要通過(guò)與BTAMs(腫瘤相關(guān)的巨噬細胞)表面的CD40結合，從而激活DCs細胞并啟動(dòng)癌癥免疫，進(jìn)一步導致腫瘤特異性T細胞的啟動(dòng)和激活。臨床前數據表明，該藥與化療有效協(xié)同，通過(guò)減少免疫抑制性M2巨噬細胞和改善瘤內T細胞反應，誘導了臨床前腫瘤模型的長(cháng)期生存，另外，該藥與PD-1療法或者疫苗療法在臨床前也展現了良好的療效。2023年5月，Mitazalimab獲得了美國食品和藥物管理局的孤兒藥認定，可作為胰腺癌患者的潛在治療選擇。近日，Alligator Bioscience宣布Mitazalimab聯(lián)合標準化療mFOLFIRINOX在一線(xiàn)治療轉移性胰腺癌的Ⅱ期臨床中達到了首要終點(diǎn)并且能夠使患者在臨床中獲得相關(guān)生存獲益。從目前臨床數據來(lái)看Mitazalimab聯(lián)合mFOLFIRINOX的ORR為40.4%（未被證實(shí)的ORR高達50.9%），疾病控制率DCR為79%，mOS為14.3個(gè)月。
Sotigalimab（APX005M）是一款靶向CD40的人源化抗體，與抗原呈遞細胞（即樹(shù)突細胞，單核細胞和B細胞）上的CD40結合，會(huì )引發(fā)多方面的免疫反應，從而使免疫系統的多種成分（例如T細胞，巨噬細胞）產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而攻擊腫瘤，具有同類(lèi)最 佳的潛力。Sotigalimab 以作為單藥療法或與其它免疫療法聯(lián)用治療腫瘤，在多項2期臨床試驗中，針對不同類(lèi)型的實(shí)體瘤展開(kāi)治療，包括胰腺癌，胃食管連接部腺癌，黑色素瘤，非小細胞肺癌和肉瘤等。Sotigalimab聯(lián)合納武利尤單抗在抗PD-(L)1難治性黑色素瘤患者中，15.2%的患者達到部分緩解 (PR)，30.3%的患者實(shí)現病情穩定(SD) 長(cháng)達14個(gè)月以上；Sotigalimab聯(lián)合多柔比星在晚期軟組織肉瘤 (STS) 患者中，同樣表現出持久的治療反應和令人鼓舞的耐受性。
國內藥企方面，百奧賽圖是CD40賽道的頭號玩家，布局了CD40激動(dòng)劑抗體、CD40抑制劑抗體、PD-1/CD40雙抗等，并積極推進(jìn)多項聯(lián)合治療的臨床開(kāi)發(fā)。百奧賽圖的CD40激動(dòng)劑YH003國內進(jìn)展最快，目前，YH003正在開(kāi)展II期國際多中心臨床試驗（MRCT），適應癥為不可切除/轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）和不可切除/轉移性黑色素瘤。
在CD40抑制劑抗體方面，研發(fā)熱情遠低于CD40激動(dòng)劑，曾經(jīng)一直是藥企無(wú)人問(wèn)津的地帶。不過(guò)近期優(yōu)時(shí)比、賽諾菲、安斯泰來(lái)等多個(gè)藥企開(kāi)始探索CD40抑制劑在系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、移植、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、克羅恩病、銀屑病等多項自免適應癥上的研發(fā)，進(jìn)展迅速。尤其值得關(guān)注的是由優(yōu)時(shí)比與渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Dapirolizumab pegol和賽諾菲與ImmuNext合作開(kāi)發(fā)的Frexalimab。這兩款藥物均已進(jìn)入了全球范圍內的3期臨床研究階段。
目前進(jìn)入臨床階段CD40拮抗劑詳情：
圖片來(lái)源:藥研網(wǎng)
優(yōu)時(shí)比/Biogen 布局的 Dapirolizumab Pegol 單抗，是一款研究性抗CD40 Ligand單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，正在開(kāi)展針對系統性紅斑狼瘡的 3 項 III 期臨床，在SLE的早期臨床試驗中顯示出了良好的療效。目前，該分子在中國也已獲批臨床。
然而，CD40 Ligand作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)之一，在早期的研究中遇到了安全問(wèn)題，導致多項研究終止。例如，渤健開(kāi)發(fā)的Ruplizumab (BG9588)由于其在2期狼瘡腎炎臨床試驗出現安全問(wèn)題，增加了血栓事件，其臨床開(kāi)發(fā)不得不停止。同樣，Toralizumab(IDEC-131)在SLE患者中未能達到預期的療效，并在其他研究中增加了血栓事件，也導致了其臨床開(kāi)發(fā)的終止。諾華的CD40 Ligand單抗Iscalimab于2021年未能證明在預防腎移植受者器官排斥方面優(yōu)于他克莫司而被終止試驗。
結語(yǔ)
鑒于CD40在免疫系統中的重要角色，針對該靶點(diǎn)的抗體有很大的臨床應用潛力。近年來(lái)，CD40激動(dòng)劑抗體在腫瘤領(lǐng)域，CD40抑制劑抗體在自免領(lǐng)域，不斷有新的進(jìn)展，相信未來(lái)幾年將會(huì )迎來(lái)首 款藥物。期待CD40/CD40L靶點(diǎn)藥物在更多領(lǐng)域產(chǎn)生令人鼓舞的臨床數據，提高治療效果，并拓寬更多患者的治療選擇。
參考來(lái)源
1.The Role of Soluble CD40L Ligand in Human Carcinogenesis. Anticancer Research,2018, 38: 3199-3201
2.T Cell Cosignaling Molecules in Transplantation. Immunity, 2016, 44:1020-1033.
3.argeting co-stimulatory pathways: transplantation and autoimmunity. Nature, 2014, 10: 14-24.
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