近日，醫學(xué)界迎來(lái)一大突破——首 個(gè)針對實(shí)體瘤的細胞療法正式獲得批準并上市。2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics報告稱(chēng)，FDA已快速通過(guò)了對AMTAGVI™（lifileucel）的生物制品許可申請（BLA）。Lifileucel作為一種腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，專(zhuān)為那些在接受PD-1/PD-L1治療后仍出現病情進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者設計。值得一提的是，lifileucel成為全球首 個(gè)獲得批準上市的TIL細胞療法，標志著(zhù)腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)新的里程碑。此療法經(jīng)過(guò)嚴格的臨床試驗與評估，被認為能夠有效對抗多種實(shí)體瘤疾病，為廣大癌癥患者帶來(lái)了新的治療希望。此項技術(shù)的誕生，不僅代表了生物技術(shù)領(lǐng)域的又一巨大飛躍，更可能成為未來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的指引燈塔。國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature對此也給予了高度評價(jià)，稱(chēng)其為癌癥治療的新里程碑。

       這一創(chuàng )新療法，旨在利用細胞治療技術(shù)的獨特性能，直接針對腫瘤組織進(jìn)行精確打擊，旨在減少副作用、提高治療效果。經(jīng)過(guò)深入研究和臨床試驗，該細胞療法在安全性和有效性方面均表現出色，為眾多實(shí)體瘤患者帶來(lái)了前所未有的治療選擇。

       Nature雜志在其報道中明確指出，這一細胞療法的獲批上市，標志著(zhù)癌癥治療進(jìn)入了新的歷史階段。這一里程碑式的進(jìn)展標志著(zhù)免疫細胞療法開(kāi)始顯現出治療實(shí)體瘤的臨床價(jià)值；此前，CAR-T等細胞療法已被成功應用于血液系統惡性腫瘤。

       圖表來(lái)源：參考資料[1]

       一、TIL細胞療法：原理與操作流程的深入探討

       原理概述：

       TIL（Tumor-Infiltrating Lymphocytes）細胞療法是一種利用患者體內的抗腫瘤免疫反應來(lái)對抗惡性腫瘤的前沿療法。這種方法的核心在于提取并擴增患者腫瘤組織中的浸潤淋巴細胞（TILs），這些細胞已經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中被激活并具有特定的抗腫瘤活性。通過(guò)體外培養和擴增，可以進(jìn)一步增強TILs的抗腫瘤效果，并將它們重新注入患者體內，以攻擊和消除腫瘤細胞。

       流程詳解：

       1. 樣本采集與處理：首先從患者的腫瘤組織中采集細胞樣本。這個(gè)過(guò)程通常通過(guò)微創(chuàng )手術(shù)或活檢完成，以確保獲得足夠數量和質(zhì)量的細胞。采集后的細胞需要立即進(jìn)行處理，以保持其活力和功能性。

       2. 細胞分離與培養：在采集的細胞樣本中，通過(guò)先進(jìn)的細胞分離技術(shù)，如流式細胞儀，將TILs從中分離出來(lái)。然后，在特定的培養基和條件下，對分離出來(lái)的TILs進(jìn)行體外培養。這個(gè)過(guò)程通常需要特定的營(yíng)養成分、細胞因子和其他生物活性物質(zhì)來(lái)支持細胞的生長(cháng)和擴增。

       3. 細胞擴增：經(jīng)過(guò)數天的培養，TILs的數量將顯著(zhù)增加。這個(gè)過(guò)程中，細胞會(huì )經(jīng)歷多輪的分裂和增殖，從而達到治療所需的細胞數量。為確保細胞的質(zhì)量和功能，擴增過(guò)程中需要進(jìn)行嚴格的細胞活性和純度檢測。

       4. 治療準備：擴增完成后，這些經(jīng)過(guò)改造和增強的TILs將被用于治療。在治療前，醫生會(huì )根據患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療方案，包括細胞注射的劑量、時(shí)間和方式等。

       5. 細胞回輸：最后，經(jīng)過(guò)擴增的TILs將通過(guò)靜脈注射等方式重新注入患者體內。這些細胞將在患者體內繼續發(fā)揮其抗腫瘤作用，通過(guò)直接攻擊和消滅腫瘤細胞，以及激發(fā)體內的免疫反應，共同對抗癌癥。

       與CAR-T細胞療法類(lèi)似，TIL細胞療法也是過(guò)繼性免疫治療的一種形式。這種方法從患者的腫瘤組織中提取出浸潤的淋巴細胞，然后在體外進(jìn)行大量的擴增，最后再將這些細胞回輸給患者。由于這些細胞具有患者抗原特異性，因此它們能夠精確地識別并攻擊患者的癌細胞，從而達到治療的效果。

       二、振奮人心的臨床研究結果

       這次加快的審批過(guò)程是基于lifileucel對晚期黑色素瘤患者的II期臨床試驗C-144-01所得到的積極結果。在C-144-01研究中，參與的患者主要是那些之前已經(jīng)接受過(guò)至少一次全身治療，包括PD-1抗體，但病情仍然處于不可切除或轉移性狀態(tài)的黑色素瘤患者。若患者被診斷為BRAF V600突變陽(yáng)性，則需要同時(shí)接受BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合治療。

       C-144-01是一場(chǎng)開(kāi)放式的、涉及多隊列及多中心的2期臨床試驗，其核心目標在于探索單次注射lifileucel在晚期黑色素瘤患者中的治療效果和安全性。這些患者均在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療期間或之后病情出現了進(jìn)展。根據已公布的研發(fā)成果表明，lifileucel的治療效果持久且具備良好的安全性。當中位隨訪(fǎng)時(shí)間設定為27.6個(gè)月時(shí)，對于那些經(jīng)過(guò)大量預治療（中位治療線(xiàn)數：3）的患者，由獨立審評委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了31.4%（95% CI：23.5-47.6）。其中，有8位患者實(shí)現了完全緩解（CR），40位患者實(shí)現了部分緩解（PR）。這一成果為lifileucel在未來(lái)黑色素瘤治療領(lǐng)域的應用提供了有力支持。

       Lifileucel在中位隨訪(fǎng)27.6個(gè)月時(shí)的療效結果摘要（圖表來(lái)源：參考資料[4]）

       lifileucel在治療過(guò)程中展示出了顯著(zhù)且持久的療效。主要療效分析所涵蓋的73名患者，是從指定的生產(chǎn)廠(chǎng)接受推薦劑量的lifileucel的群體。在這些患者中，有31.5%的患者根據實(shí)體瘤應答評價(jià)標準（RECIST 1.1）實(shí)現了客觀(guān)緩解。進(jìn)行了18.6個(gè)月的隨訪(fǎng)后，發(fā)現其中位緩解持續時(shí)間仍未達到上限，且有43.5%的患者的緩解持續時(shí)間超過(guò)了12個(gè)月。此外，綜合療效集的數據則包括了來(lái)自隊列4和隊列2的共計153名患者。在這153名患者中，有31.4%的患者通過(guò)RECIST 1.1標準達到了客觀(guān)緩解。經(jīng)過(guò)21.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，這些患者的中位緩解持續時(shí)間也尚未達到上限，且有54.2%的患者的緩解持續時(shí)間超過(guò)了12個(gè)月。

       經(jīng)過(guò)與FDA的深入討論，Iovance公司成功敲定了lifileucel藥物的III期注冊試驗（代號為T(mén)ILVANCE-301）的設計方案。該試驗的核心內容在于探索lifileucel與K藥的聯(lián)合療法在針對一線(xiàn)晚期黑色素瘤治療效果。研究的主要目標是為了全面支撐lifileucel在PD-1單抗治療無(wú)效后的黑色素瘤患者中的應用，并期望為lifileucel與K藥聯(lián)合在一線(xiàn)晚期黑色素瘤治療方案中的注冊申請提供堅實(shí)依據。

       Iovance旗下lifileucel相關(guān)管線(xiàn)圖（圖表來(lái)源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)）

       三、lifileucel副反應

       在經(jīng)過(guò)前序化療與IL-2治療后，采用TIL療法可能出現如貧血、發(fā)熱等常見(jiàn)副作用。此外，還存在風(fēng)險，即TILs可能誤攻擊正常細胞，從而誘發(fā)白癜風(fēng)等自身免疫性問(wèn)題。

       與CAR-T細胞類(lèi)似，TILs的個(gè)體化特征極為明顯。由于每位患者的TILs所識別的抗原各不相同，因此它們在體內的效應也相對獨立。

       Iovance公司所獲得的批準是基于FDA對TILs的增殖工藝及給藥流程的嚴格審核與認證，而并非僅僅基于特定的細胞類(lèi)型。值得一提的是，TILs的天然非專(zhuān)利性特點(diǎn)為其工藝的不斷改進(jìn)與優(yōu)化提供了極大的便利。

       四、TIL療法巨大成本與投資未來(lái)潛力

       Iovance公司推出的lifileucel單次療程定價(jià)高達51.5萬(wàn)美元，這比市面上部分CAR-T療法的價(jià)格還要昂貴。然而，值得注意的是，包括丹麥哥本哈根大學(xué)醫院在內的多家大學(xué)附屬機構已經(jīng)以較低成本（約5.5萬(wàn)美元）成功地實(shí)施了TIL療法來(lái)治療

       經(jīng)典的CAR-T療法曾備受推崇，但其應用主要局限于血液科癌癥，在實(shí)體瘤治療中屢遭挫折。然而，令人振奮的是，CAR-T療法在自身免疫性疾病的治療中取得了新的突破。更值得一提的是，TILs細胞療法已首次獲批用于治療實(shí)體瘤，這標志著(zhù)醫療領(lǐng)域的一大進(jìn)步。醫生科學(xué)家們通過(guò)不懈努力，逐步推動(dòng)著(zhù)醫療技術(shù)的發(fā)展。

       Iovance公司的lifileucel獲批上市意義重大，它創(chuàng )新性地證明了TILs治療部分實(shí)體瘤的有效性，從而鼓舞著(zhù)其他類(lèi)似公司繼續拓展細胞療法的應用領(lǐng)域。目前，TIL療法正在針對一系列實(shí)體瘤進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)，其中包括宮頸癌和肺癌，這兩種癌癥在臨床試驗中已經(jīng)顯示出了一定的治療效果。未來(lái)，通過(guò)基因改造等手段，我們有望進(jìn)一步增強TILs的浸潤與殺傷能力，并通過(guò)阻斷癌細胞對TILs的反制信號通路，實(shí)現患者的完全緩解。

       盡管Iovance公司面臨著(zhù)與其他CAR-T研發(fā)公司相同的困境，即個(gè)體化治療流程的制約，但TILs細胞療法的批準仍為該公司帶來(lái)了喜訊。然而，TILs的未來(lái)應用很可能取決于醫療機構自主開(kāi)發(fā)的TIL療法中心。

       目前，許多創(chuàng )新型企業(yè)正致力于推動(dòng)TIL療法的進(jìn)步，并已研發(fā)出多款進(jìn)入臨床試驗階段的療法。優(yōu)化TIL療法的一個(gè)重要策略是從中篩選出抗癌活性最強的細胞亞型進(jìn)行擴增。TIL包含多樣的T細胞克隆，各自具有獨特的免疫特性和靶向不同的癌癥抗原的能力。作為T(mén)IL領(lǐng)域的先驅?zhuān)琒teven Rosenberg博士透露，第一代TIL療法中僅有三分之一的細胞在與腫瘤細胞共培養時(shí)能有效識別腫瘤細胞。“大部分注入患者體內的細胞并不具備活性，”他強調，“因此，選擇具備理想特征的細胞將極大地提升治療效果。

       部分在研TIL療法（數據來(lái)源：參考資料[6] &公開(kāi)資料）

       另一種策略則集中在利用基因工程來(lái)優(yōu)化TIL細胞的功能，增強其對抗癌癥的效果。舉例來(lái)說(shuō)，借助先進(jìn)的基因編輯技術(shù)，可以使PD-1受體的表達得到抑制，這樣一來(lái)，TIL細胞在腫瘤微環(huán)境中就不易受到PD-L1的制約，從而更好地發(fā)揮其抗癌活性。除此之外，其他的基因編輯目標可能包括CISH這一免疫檢查點(diǎn)蛋白，以及抑制細胞因子信號的SOCS1等。這些基因工程的改造舉措有望進(jìn)一步提升TIL細胞的擴增和植入效率，從而拓展其應用領(lǐng)域，使更多的癌癥患者受益于這種治療方法。

       全球每年約有32.5萬(wàn)新發(fā)黑色素瘤患者，其中約有5.7萬(wàn)患者因此病而死亡。而在美國，每年約有10萬(wàn)人被診斷出患有黑色素瘤，約有7700人因此病致死。隨著(zhù)FDA的批準，TIL療法將成為晚期黑色素瘤治療的全新選擇。

       參考文獻：

       [1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma

       [2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00673-w

       [3] Iovance’s AMTAGVI (lifileucel) Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Advanced Melanoma. Retrieved February 16, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/16/2830923/0/en/Iovance-s-AMTAGVI-lifileucel-Receives-U-S-FDA-Accelerated-Approval-for-Advanced-Melanoma.html

       [4] Chesney J, Lewis KD, Kluger H, Hamid O, Whitman E, Thomas S, Wermke M, Cusnir M, Domingo-Musibay E, Phan GQ, Kirkwood JM, Hassel JC, Orloff M, Larkin J, Weber J, Furness AJS, Khushalani NI, Medina T, Egger ME, Graf Finckenstein F, Jagasia M, Hari P, Sulur G, Shi W, Wu X, Sarnaik A. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755. doi: 10.1136/jitc-2022-005755. PMID: 36600653; PMCID: PMC9748991.

       [5] LONG-TERM EFFICACY AND PATTERNS OF RESPONSE OF LIFILEUCEL TUMORINFILTRATING LYMPHOCYTE (TIL) CELL THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED MELANOMA: A 4-YEAR ANALYSIS OF THE C-144-01 STUDY. Retrieved January 15, 2024 fromhttps://www.iovance.com/uploads/ESMO-IO-C-144-01-4-year-2577-publication.pdf

       [6] Asher Mullard. (2023). Tumour-infiltrating lymphocyte cancer therapy nears FDA finish line. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00206-6