3月20日，Parvus Therapeutics宣布與艾伯維（AbbVie）達成全球獨家許可合作和選擇權協(xié)議，利用Parvus公司的Navacim調節性T細胞（Treg）免疫耐受平臺技術(shù)，開(kāi)發(fā)炎癥性腸病（IBD）的新型療法，并將其商業(yè)化。
3月25日，艾伯維宣布將收購Landos Biopharma，獲得其炎癥性腸病研發(fā)管線(xiàn)NX-13，艾伯維支付1.375億美元現金，以及7500萬(wàn)美元或有價(jià)值權（CRV），總交易對價(jià)為2.125億美元。
近日，艾伯維兩次出手布局IBD新療法引起了廣泛的關(guān)注。雖然目前艾伯維在IBD領(lǐng)域處于領(lǐng)先位置，但此藍海市場(chǎng)也吸引了不少強有力的后來(lái)者參與掘金，再加上默沙東、羅氏、賽諾菲等MNC近兩年來(lái)紛紛出手掃貨TL1A抗體，持續加碼IBD領(lǐng)域，無(wú)一不觸動(dòng)艾伯維敏感的神經(jīng)。通過(guò)并購或合作引入的方式持續豐富IBD產(chǎn)品管線(xiàn)，或許是艾伯維緩解焦慮的最好方式。
百億美元的IBD市場(chǎng)
炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一類(lèi)病因尚不明確的慢性、特發(fā)性消化道疑難雜癥，主要包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis, UC）和克羅恩病（Crohn's Disease, CD）兩種疾病表型。
關(guān)于 IBD 的病因尚未被完全了解，可能與遺傳、環(huán)境、腸道微生態(tài)、腸免疫等多種因素有關(guān)。
圖片來(lái)源：參考來(lái)源3
IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內呈上升趨勢，給患者的生活質(zhì)量和社會(huì )經(jīng)濟造成了巨大的負擔。預計未來(lái)五年中國 IBD 藥物治療市場(chǎng)規模將保持持續增長(cháng)態(tài)勢，到 2024 年有望突破 100 億元人民幣，年均復合增長(cháng)率達到 5.5%。
2020 年，UC 藥物市場(chǎng)在全球約 75 億美元，占免疫學(xué)市場(chǎng)總量的 10%。它在過(guò)去 4 年中以 10% 的復合年增長(cháng)率 (CAGR) 增長(cháng)，主要原因在于診斷率的提高、更新療法的引入和生物制劑在中重度疾病患者中的使用增加。
目前，IBD的治療主要依賴(lài)于激素、免疫抑制劑、生物制劑和手術(shù)。IBD靶向免疫治療研究主要集中在TNF-α、IL-12/IL-23、JAK抑制劑、抗細胞粘附分子、抗NLRP3炎癥小體等炎癥因子。而在胃腸道領(lǐng)域耕耘十多年的艾伯維，無(wú)疑是IBD研究領(lǐng)域中的佼佼者，其在TNF-α、IL-23、JAK抑制劑三種領(lǐng)域都分別有產(chǎn)品布局，包括"藥王" 修美樂(lè )阿達木單抗（TNF-α）、瑞福烏帕替尼（JAK抑制劑）以及Skyrizi（IL-23）。
IBD治療方案雖然多，但治療應答率仍然很低，約有35%-40%的初診患者對抗腫瘤壞死因子(TNF)、維得利珠單抗、烏司奴單抗沒(méi)有應答。隨著(zhù)時(shí)間的推移，更多耐藥患者需要優(yōu)化治療方案。因此，IBD迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療手段。然而隨著(zhù)時(shí)間的推移，更多耐藥患者需要優(yōu)化治療方案。因此，IBD迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療手段。
Parvus的Navacim平臺有何魅力？
Parvus Therapeutics是由加拿大卡爾加里大學(xué)（University of Calgary）的免疫學(xué)家Pere Santamaria博士成立，公司核心技術(shù)平臺Navacims由氧化鐵核心納米顆粒核心制成，該納米顆粒核心封裝有與肽主要組織相容性復合物（肽-MHC）蛋白綴合的聚合物涂層。
Navacims可以實(shí)現疾病特異性免疫調節， Navacims發(fā)現具有特定致病自身抗原的T細胞，并呈現一系列高密度疾病特異性pMHC與同源T細胞受體（TCR）。Navacim與TCR微簇的高密度結合會(huì )引發(fā)信號傳導，從而重新編程致病T細胞（效應細胞），使其分化并擴展為疾病調節Treg細胞（抑制細胞）， 疾病特異性Treg細胞選擇性抑制患病器官對自身的自身免疫攻擊。
Navacims平臺機制示意圖
（圖片來(lái)源：Parvus官網(wǎng)）
Navacim關(guān)鍵優(yōu)勢在于，其治療效果不需要傳遞驅動(dòng)疾病的確切多肽。相反，具有單一疾病相關(guān)肽的Navacims對患病器官廣泛有效。Navacims會(huì )誘導疾病特異性Tregs的大量擴增，而正是這種擴增的Tregs群體反過(guò)來(lái)又激活其他免疫調節細胞（包括B細胞），從而廣泛關(guān)閉導致疾病的多克隆炎癥細胞的活性。
Parvus公司通過(guò)Navacim平臺開(kāi)發(fā)的管線(xiàn)涵蓋針對IBD、1型糖尿病、多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、移植排斥反應的預防和乳糜瀉等項目。
Parvus產(chǎn)品管線(xiàn)
圖片來(lái)源：Navacim官網(wǎng)
Parvus的Navacim平臺最早被羅氏（Roche）所看好，被認為是自身免疫性疾病的一種革命性新療法。羅氏旗下的基因泰克與Parvus在2019年5月達成了一項超8億美元的全球合作許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化Navacim平臺，用于治療炎癥性腸病（IBD）、自身免疫性肝病（ALD）、和乳糜瀉（CD）。
根據協(xié)議，Parvus公司將展開(kāi)臨床前和臨床1期研究，基因泰克負責2期及之后的臨床開(kāi)發(fā)，以及全球的監管申請和產(chǎn)品商業(yè)化。Parvus公司將可能獲得超過(guò)8億美元的里程碑付款，以及合作產(chǎn)品銷(xiāo)售額的分成。
NLRX1：自免潛力新靶點(diǎn)
Landos Biopharma是一家基于臨床的生物制藥公司，專(zhuān)注于新的活化分子機制，研發(fā)針對自身免疫疾病的口服療法，其中包括LANCL2、NLRX1和PLXDC2免疫代謝通路。NX-13是該公司開(kāi)發(fā)的一種新型口服小分子NLRX1激動(dòng)劑，用于治療潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。
核苷酸結合和寡聚化結構域(NOD)樣受體(NLR)是一種細胞質(zhì)病原體識別受體(PRR)，而NLRX1又稱(chēng)NOD5、NOD9或CLR11.3，是該家族中目前已知唯一通過(guò)與其特殊N-末端結構域相關(guān)的機制定位于線(xiàn)粒體的NLR，特別是在心臟、肌肉和乳腺中廣泛表達。NLRX1是機體炎癥反應的負調節因子，同時(shí)其也能調節線(xiàn)粒體自噬和代謝，因此參與多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。
NX-13可以通過(guò)激活NLRX1通路增加免疫細胞中的氧化磷酸化，減少效應CD4+ T細胞的分化，并減少胃腸道中炎性細胞因子的產(chǎn)生。 NX-13的1b期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，NX-13用藥四周后的耐受性良好。目前NX-13治療UC的隨機對照II期NEXUS臨床試驗正在美國和歐洲招募患者(NCT05785715)，臨床數據預計2024年四季度出爐。
參考來(lái)源
1. 企業(yè)官網(wǎng)
2. 薛林云, 歐陽(yáng)欽, 黃中華, et al. 近20年中國IBD研究進(jìn)展--20年文獻總結[J]. 國際消化病雜志(4):63-65.
3. Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155-165.
4. Bram Verstockt, Severine Vermeire,et al, The Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of the NLRX1 agonist NX-13 in Active Ulcerative Colitis: Results of a Phase 1b Study, Journal of Crohn's and Colitis, 2023;, jjad192, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad192
5. Minqi Liu, Kexuan Liu, Di Cheng, Biao Zheng, Shan Li, Zhongcheng Mo,The regulatory role of NLRX1 in innate immunity and human disease,Cytokine,Volume 160,2022,156055,ISSN 1043-4666,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.156055.
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