近日， 吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）和Merus宣布達成一項研究合作和許可協(xié)議，將共同開(kāi)發(fā)靶向新型腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三特異性抗體。兩家公司將利用Merus專(zhuān)有的Triclonics平臺以及吉利德在腫瘤學(xué)的專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗，來(lái)共同研究和開(kāi)發(fā)多個(gè)獨立的臨床前研究項目。
根據協(xié)議條款，Merus將領(lǐng)導兩個(gè)項目的早期研究活動(dòng)，并可選擇開(kāi)展第三個(gè)項目。在完成選定的研究活動(dòng)后，吉利德將有權利獲得合作開(kāi)發(fā)項目的許可權。如果吉利德自合作項目中行使其選擇權，吉利德將負責此類(lèi)項目的額外研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。Merus將收到5600萬(wàn)美元預付款，以及吉利德對Merus的2500萬(wàn)美元投資。在所有潛在項目中，Merus還有資格獲得高達15億美元的款項，包括潛在的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款等。
三特異性抗體:"小荷才露尖尖角"
隨著(zhù)單抗藥物不斷拓展的疾病領(lǐng)域，腫瘤復雜的生物學(xué)特性、血腦屏障等等因素都限制了抗體療法的效用。因此，研究人員對抗體療法進(jìn)行不斷的研究和開(kāi)發(fā)，以克服這些障礙，更大程度的釋放抗體藥物的潛力。三特異性抗體（三抗）就是這些研究中有潛力的一種。
目前，三特異性抗體主要用于腫瘤治療，三個(gè)特異性靶點(diǎn)的抗體結構域中，至少有一個(gè)靶向結合T細胞或NK細胞，至少有一個(gè)靶向結合腫瘤相關(guān)抗原（TAA），它既可以作為免疫細胞銜接器，橋接免疫細胞與腫瘤細胞，也可以只靶向免疫效應細胞或腫瘤細胞來(lái)發(fā)揮其腫瘤殺傷特性。三特異性抗體有利于將藥物重定向至腫瘤局部，增加結合特異性，提升藥物靶向腫瘤細胞的準確性及有效性，降低脫靶毒性。三特異性抗體由于具有三個(gè)抗原結合位點(diǎn)，其靶向策略非常靈活，具有免疫細胞橋接、免疫細胞激活、雙信號通路阻斷這三種機制。
由于三抗顯示出對多種疾病的潛力和更高的特異性，吸引了多家國際制藥巨頭的青睞，投身于該領(lǐng)域的研發(fā)。此外，MNC通過(guò)與三抗技術(shù)公司達成合作伙伴關(guān)系，收購管線(xiàn)等方式布局該領(lǐng)域，獲取三抗技術(shù)，也進(jìn)一步吸引了新的投資者。目前，全球三特異性抗體市場(chǎng)尚處于起步階段，尚未得到產(chǎn)品批準。不過(guò)，預計三特異性抗體在預測期內將有較高的增長(cháng)率。
在眾多三特異性抗體藥物研發(fā)管線(xiàn)中，Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司處于研發(fā)前列，最快的藥物已進(jìn)入臨床二期階段。目前，國內三特異性抗體藥物研發(fā)仍處于初期階段，布局企業(yè)較少，入局者包括基石藥業(yè)、博銳生物、嘉和生物、澤璟制藥、先聲藥業(yè)、啟愈生物、惠和生物、恩沐生物等。
Merus獨具特色的抗體平臺和管線(xiàn)
Merus 是一家創(chuàng )立于2003年，總部位于荷蘭臨床階段的免疫腫瘤公司， 專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)創(chuàng )新的全長(cháng)多克隆抗體，基于Multiclonics技術(shù)平臺（包括Biclonics和Triclonics平臺），目前已經(jīng)有7條管線(xiàn)處于臨床階段。
2021年1月19日，Merus與Lilly旗下的Loxo oncology達成合作協(xié)議，Merus利用其雙特異抗體平臺 Biclonics®為L(cháng)oxooncology開(kāi)發(fā)三款靶向CD3的雙特異抗體，該交易總金額高達16億美元。除與Lilly合作外，Merus還與incyte和國內的貝達，先聲醫藥達成合作協(xié)議。
Biclonics®采用了共同的輕鏈防止雙特異抗體的輕鏈和重鏈的錯配，同時(shí)為了防止兩個(gè)重鏈形成同源二聚體，兩個(gè)重鏈的CH3進(jìn)行氨基酸突變形成正負電荷（DEKK突變：一條重鏈上為D351，E368突變，另外一條重鏈上K351，K366突變），經(jīng)過(guò)正負電荷改造后，雙特異抗體的純度可以達到99%；經(jīng)過(guò)改造后，雙特異抗體Fc的Tm值降低到69.5°C，而ZW（zymework）和EW-RVT-平臺的抗體Fc的Tm值在80左右，接近天然的抗體。
在Biclonics®平臺的基礎上，Merus科學(xué)家又開(kāi)發(fā)了可以結合三個(gè)靶點(diǎn)的Triclonics™平臺，該平臺結合靶點(diǎn)的形式可以是2+1或者是1+1+1。與雙特異抗體平臺相似，該平臺同樣采用了共同輕鏈防止重鏈與輕鏈的錯配；為了防止重鏈錯配，采用了DEKK突變。本次與吉利德的合作是基于Triclonics™平臺展開(kāi)的第一個(gè)對外合作。
圖片來(lái)源：Merus官網(wǎng)
Merus的研發(fā)管線(xiàn)包括多個(gè)雙抗，其中EGFR/LGR5雙抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET雙抗（MCLA-129)進(jìn)展較快，均處于臨床1/2期階段。
圖片來(lái)源：Merus官網(wǎng)
Petosemtamab (MCLA-158)
MCLA-158抗體，也稱(chēng)為Petosemtamab，是一種雙特異性抗體，靶向EGFR和LGR5。它臨床前完全采用了類(lèi)器官模型進(jìn)行藥物篩選，在早期階段利用類(lèi)器官快速篩選出潛在診斷標志物（Biomaker） KRAS突變并獲得FDA批準臨床實(shí)驗，是目前基于類(lèi)器官數據獲批的領(lǐng)先藥物。
MCLA-158作為一種強效的癌類(lèi)器官生長(cháng)拮抗劑，在一些癌癥臨床前模型中，它可以阻止癌細胞的轉移和生長(cháng)，包括轉移性結直腸癌、晚期頭頸部鱗狀細胞癌、食管腺癌和胃腺癌。
MCLA-158于2018年在歐洲國家獲得了CTA審批與FDA的IND審批，在2023年首次獲得了FDA 授予其用于頭頸部鱗狀細胞癌患者快速通道的資格，目前處于臨床2期，并有望和Keytruda®聯(lián)用開(kāi)展一項前線(xiàn)臨床3期研究。
Zenocutuzumab (MCLA-128)
Zenocutuzumab是一款可以同時(shí)與HER2和HER3受體相結合的雙特異性抗體，它可以阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經(jīng)調節蛋白的信號傳導，因此它可能對NRG1陽(yáng)性癌癥特別有效。在臨床前研究中，zenocutuzumab通過(guò)有效地抑制HER2/HER3二聚體的形成，從而抑制致癌信號通路、遏制腫瘤細胞的增殖和存活。此外，這種抗體還具有增強抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性（ADCC）的作用，從而提高免疫細胞對腫瘤的殺傷。
去年7月，zenocutuzumab已獲得美國FDA的突破性療法認定，用于治療先前接受過(guò)系統性治療后仍出現進(jìn)展的晚期不可切除或轉移性NRG1融合陽(yáng)性胰腺癌患者，這些患者沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案。
此次突破性療法認定的授予得到了正在進(jìn)行中的1/2期臨床試驗eNRGy和早期準入計劃（EAP）的數據支持，這些試驗正在評估zenocutuzumab單藥治療NRG1陽(yáng)性癌癥的安全性和抗腫瘤活性。來(lái)自eNRGy試驗和EAP的數據在2021年和2022年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上發(fā)布。ASCO摘要顯示，在71名可評估的NRG1融合陽(yáng)性癌癥患者中，zenocutuzumab達到34%的客觀(guān)緩解率（ORR），中位緩解持續時(shí)間為9.1個(gè)月。在非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膽管癌患者中均觀(guān)察到緩解病例。
MCLA-129
MCLA-129 是一種 ADCC 增強型雙特異性 IgG1 Biclonics®抗體，特異性的靶向 EGFR 和 c-Met，不僅能夠克服 c-Met 信號依賴(lài)性 EGFR-TKI 的耐藥機制，且與單獨靶向 EGFR 的藥物相比毒性更低。
臨床前試驗表明，與同為 EGFR/c-Met 雙抗的埃萬(wàn)妥單抗相比，MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相當或者更優(yōu)。在 NSCLC 的 I/II 臨床試驗中也獲得積極的結果，RP2D 為每 14 天 1500 mg，目前正在探索多劑量擴展隊列的臨床試驗。
MCLA-129由貝達藥業(yè)引進(jìn)國內，目前MCLA-129聯(lián)合甲磺酸貝福替尼膠囊用于晚期非小細胞肺癌患者的1期臨床研究正在進(jìn)行中。
參考來(lái)源：
企業(yè)官網(wǎng)
Camilla De Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of human immunoglobulinG1. JBC 2017
Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)
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