隨著(zhù)生物制藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，生物制品的批準數量持續增加，這一行業(yè)的前景被廣泛看好。最近，從上海傳來(lái)了令人振奮的消息：據悉，上海可能將試點(diǎn)實(shí)施生物制品的分段生產(chǎn)模式，這一變化對生物制品分段生產(chǎn)將產(chǎn)生積極的影響。據來(lái)源顯示，上海市藥品監督管理局已經(jīng)向生物醫藥企業(yè)發(fā)放了《生物制品分段生產(chǎn)調研問(wèn)卷》，這表明上海藥監局正在積極準備實(shí)施分段生產(chǎn)的相關(guān)工作，并已成立專(zhuān)門(mén)的課題研究組來(lái)探索這一新的管理模式。筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)若干問(wèn)題，個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不足之處，請提出您的意見(jiàn)，共享知識。

       一、新政下，國內生物制品分階段生產(chǎn)法規要求

       (1) 2019年《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市持有人制度。

       在2019年，《藥品管理法》經(jīng)過(guò)修訂后全面實(shí)施了藥品上市持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH）。根據這一制度，藥品上市許可持有人既可以自行生產(chǎn)藥品，也有權委托其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。這一改革旨在提高藥品行業(yè)的靈活性和效率，鼓勵創(chuàng )新，并優(yōu)化資源配置。然而，對于治療類(lèi)生物制品而言，由于其生產(chǎn)過(guò)程的復雜性和對質(zhì)量控制的嚴格要求，一般情況下不允許委托生產(chǎn)。

       (2) 2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生產(chǎn)

       第二十二條規定，疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應當經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準。

       (3) 2021年3月，蘇州工業(yè)園區擬先行先試生物制品探索分段生產(chǎn)

       在2021年3月，蘇州工業(yè)園區迎來(lái)了一項重要的政策支持，作為蘇州自由貿易試驗區的一部分，商務(wù)部向各部委致函，提出了六項新政策以支持園區的發(fā)展。在這些新政策中，尤為引人注目的是關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)的探索：“在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索”。這意味著(zhù)蘇州工業(yè)園區將有機會(huì )先行先試，成為中國生物制藥行業(yè)中探索分段生產(chǎn)模式的先驅之一。這項政策的實(shí)施對于生物制品的生產(chǎn)流程優(yōu)化、提高生產(chǎn)效率、降低成本以及加速新藥上市具有重要意義。

       (4) 2022年5月《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》，對于生產(chǎn)工藝、設施設備有特殊要求的創(chuàng )新藥，或者臨床急需等藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準，可以分段生產(chǎn)

       在2022年5月9日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）發(fā)布了《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》，并開(kāi)放了公眾咨詢(xún)通道，征求各界意見(jiàn)直至2022年6月9日。該草案中第六十九條【分段生產(chǎn)管理】特別提到，對于那些生產(chǎn)工藝、設施設備有特殊要求的創(chuàng )新藥，或者被認定為臨床急需的藥品，可以在獲得國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的批準后，實(shí)行分段生產(chǎn)。這一條款的提出，為生物制藥行業(yè)帶來(lái)了新的發(fā)展機遇。分段生產(chǎn)模式允許特定藥品的生產(chǎn)環(huán)節被分解，由不同的專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)商負責，這樣不僅可以提高生產(chǎn)效率，還有助于提升產(chǎn)品質(zhì)量和加速創(chuàng )新藥品的上市進(jìn)程。

       (5) 2022年7月，《疫苗生產(chǎn)流通管理規定》—釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號

       2022年7月8日，國家藥監局發(fā)布《疫苗生產(chǎn)流通管理規定》，對疫苗的生產(chǎn)、流通管理活動(dòng)進(jìn)行規范，自2022年7月8日起施行，釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號，如：

       第十一條持有人自身應當具備疫苗生產(chǎn)能力。從事疫苗生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，應當按照《藥品管理法》《疫苗管理法》及《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等規定的條件，按照藥品生產(chǎn)許可管理規定程序，向生產(chǎn)場(chǎng)地所在地省級藥品監督管理部門(mén)提交藥品生產(chǎn)許可申請材料。超出持有人疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，受托方應當為取得疫苗生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)企業(yè)。疫苗的包裝、貼標簽、分包裝應當在取得疫苗生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展。

       第十二條滿(mǎn)足以下情形之一的疫苗品種，持有人可提出疫苗委托生產(chǎn)申請：（一）國務(wù)院工業(yè)和信息化管理部門(mén)提出儲備需要，且認為持有人現有生產(chǎn)能力無(wú)法滿(mǎn)足需求的；（二）國務(wù)院衛生健康管理部門(mén)提出疾病預防、控制急需，且認為持有人現有生產(chǎn)能力無(wú)法滿(mǎn)足需求的；（三）生產(chǎn)多聯(lián)多價(jià)疫苗的。委托生產(chǎn)的范圍應當是疫苗生產(chǎn)的全部工序。必要時(shí)，委托生產(chǎn)多聯(lián)多價(jià)疫苗的，經(jīng)國家藥品監督管理局組織論證同意后可以是疫苗原液生產(chǎn)階段或者制劑生產(chǎn)階段。

       (6) 2024年2月，上海藥監局《生物制品分段生產(chǎn)調研問(wèn)卷》

       2024年2月，上海市藥品監督管理局的關(guān)于《生物制品分段生產(chǎn)調研問(wèn)卷》，調研問(wèn)卷提到上海藥監局已經(jīng)成立了生物制品分段生產(chǎn)課題研究組，根據上海市“五個(gè)中心”建設要求，上海藥監局正在探索開(kāi)展本市內生物制品分段生產(chǎn)可行性相關(guān)課題研究。經(jīng)前期調研，了解到本市個(gè)別企業(yè)有生物制品分段生產(chǎn)的需求，為深入了解本市總體需求狀況，現在本市生物制藥企業(yè)內開(kāi)展相關(guān)調查。請各企業(yè)認真研究，根據實(shí)際情況于2月28日前進(jìn)行填寫(xiě)，需要說(shuō)明的是，目前僅是了解行業(yè)這方面需求，從GMP風(fēng)險管理角度，上海藥監局對分段生產(chǎn)持謹慎態(tài)度。

       二、生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險

       生物制品分段生產(chǎn)涉及的運輸過(guò)程原液質(zhì)量保證，是分段生產(chǎn)質(zhì)量控制的關(guān)鍵。此外，分段生產(chǎn)中也會(huì )面臨多場(chǎng)地管理風(fēng)險、跨省甚至跨境監管協(xié)調風(fēng)險，生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險包括但不限于：

       (1) 原液冷鏈儲存運輸過(guò)程的不可控質(zhì)量風(fēng)險

       在生物制品生產(chǎn)過(guò)程中，由于某些步驟無(wú)法連續進(jìn)行，通常需要對中間產(chǎn)品（包括原液）進(jìn)行儲存。這就要求對這些中間產(chǎn)品的穩定性進(jìn)行深入研究，以確保在生產(chǎn)和儲存過(guò)程中的質(zhì)量不受影響。然而，隨著(zhù)生物制品原液和制劑分段生產(chǎn)模式的引入，不僅涉及時(shí)間上的“分段”，還包括空間上的“分段”。這意味著(zhù)原液可能需要在不同的生產(chǎn)場(chǎng)地之間運輸，這給生產(chǎn)過(guò)程帶來(lái)了額外的挑戰。為了控制原液在運輸過(guò)程中的風(fēng)險，必須建立一套相關(guān)的標準和管理制度。控制原液運輸過(guò)程中的風(fēng)險。

       (2) 持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量安全難以把控、信息溝通難以溝通的風(fēng)險

       多場(chǎng)地生產(chǎn)需確保各場(chǎng)地質(zhì)量一致，控制風(fēng)險。MAH制度下，多場(chǎng)地委托生產(chǎn)管理已具挑戰。分段生產(chǎn)中，原液、制劑在不同場(chǎng)地生產(chǎn)，涉及多場(chǎng)地管理風(fēng)險。持有人需有效溝通，確保變更傳遞和評估的有效性。

       (3) 持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)所在地區藥品監管部門(mén)跨區域/協(xié)調監管的風(fēng)險

       自MAH制度實(shí)施以來(lái)，跨省協(xié)同監管協(xié)調成為核心議題。爭議焦點(diǎn)在于監管職責的劃分：是以持有人所在地省級藥監部門(mén)為主進(jìn)行延伸監管，還是由受托企業(yè)所在地省局負責屬地監管？雙方省級藥監部門(mén)的監管與責任劃分在實(shí)踐中引發(fā)廣泛關(guān)注。分段生產(chǎn)模式下，多省份涉及，一旦某分段出現質(zhì)量問(wèn)題，下游企業(yè)也可能受影響，導致多地藥監部門(mén)需聯(lián)合調查，信息共享，增加監管復雜性。目前分段生產(chǎn)的監管要求不明確，存在責任劃分風(fēng)險，因各部門(mén)執行標準不統一，導致監管松緊不一，甚至可能出現監管缺位。

       (4) 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間、多個(gè)受托生產(chǎn)企業(yè)之間權利義務(wù)責任劃分不清的風(fēng)險

       分段生產(chǎn)中，持有人與受托企業(yè)間、各受托企業(yè)間的權利義務(wù)與責任劃分若不明確，將帶來(lái)顯著(zhù)風(fēng)險。這可能導致在實(shí)際操作中出現問(wèn)題時(shí)，各方相互推諉，影響產(chǎn)品質(zhì)量和監管效果。因此，明確各方職責，加強溝通與協(xié)作，是確保分段生產(chǎn)順利進(jìn)行的關(guān)鍵。

       (5) 上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件損害賠償糾紛風(fēng)險

       上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件可能引發(fā)損害賠償糾紛風(fēng)險，涉及消費者、生產(chǎn)者、銷(xiāo)售者等多方利益。在產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題導致?lián)p害的情況下，受害者有權要求賠償，而賠償責任的劃分可能引發(fā)爭議和糾紛。因此，明確責任主體、加強監管和質(zhì)量控制、建立健全糾紛解決機制是降低這一風(fēng)險的關(guān)鍵。

       參考來(lái)源

       [1] 國家藥監局、上海藥監局、蘇州藥監局等文獻

       作者簡(jiǎn)介

       滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。