3月5日，C4 Therapeutics（C4T）宣布已與德國默克（Merck KGaA）簽訂一項許可和合作協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)針對C4T在其內部發(fā)現管線(xiàn)中推進(jìn)的兩個(gè)關(guān)鍵致癌蛋白靶點(diǎn)的靶向蛋白降解劑。根據協(xié)議條款，C4T將收到1600萬(wàn)美元的前期付款。德國默克將資助C4T的發(fā)現研究工作。C4T有可能在整個(gè)合作中獲得高達大約7.4億美元的發(fā)現、監管和商業(yè)里程碑付款。
作為合作的一部分，C4T將利用其專(zhuān)有的TORPEDO平臺發(fā)現針對合作伙伴感興趣的致癌蛋白的降解劑。德國默克將負責這些項目產(chǎn)生的候選藥物的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
關(guān)于蛋白降解劑
蛋白降解劑是一類(lèi)雙功能或多功能的小分子化合物，它們能夠同時(shí)與目標蛋白質(zhì)和一個(gè)泛素連接酶（E3 ligase）結合，從而誘導目標蛋白質(zhì)被泛素化并送入蛋白酶體進(jìn)行降解。
泛素化是一種翻譯后修飾過(guò)程，即在蛋白質(zhì)上連接一個(gè)或多個(gè)泛素分子，從而改變蛋白質(zhì)的穩定性、互作性或定位。蛋白酶體是一種多亞基的大分子復合物，它能夠識別并降解被多泛素化的蛋白質(zhì)。通過(guò)這種方式，蛋白降解劑可以實(shí)現對目標蛋白質(zhì)的完全清除，而不僅僅是暫時(shí)性的抑制。
目前，只有不到15%的蛋白質(zhì)被認為能夠與傳統小分子抑制劑結合成藥，而靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)則能夠從根本上突破這一局限，有能力推動(dòng)大量的"不可成藥"或"難成藥"靶點(diǎn)實(shí)現成藥可能。
而基于泛素化蛋白酶體系統的靶向蛋白降解技術(shù)主要包含（Proteolysis-targeting chimera）PROTAC和分子膠水。
目前，在蛋白質(zhì)降解劑領(lǐng)域，國內生物醫藥企業(yè)百濟神州、開(kāi)拓藥業(yè)、海思科等臨床進(jìn)展居前，國際大型藥企如輝瑞、阿斯利康、默沙東等已搶先進(jìn)行全球布局，而在海外新興藥企中，Arvinas、C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics等生物技術(shù)公司正在圍繞蛋白質(zhì)降解劑展開(kāi)激烈競爭，其中，C4 Therapeutics以豐富的新藥管線(xiàn)贏(yíng)得了諸多關(guān)注。
牽手C4T：默沙東進(jìn)軍DAC,貝達進(jìn)一步布局肺癌領(lǐng)域
去年12月12日，C4 Therapeutics宣布已與默沙東簽訂獨家許可和合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)降解劑（DAC），這是一種新興的治療模式，旨在選擇性靶向和中和癌癥細胞中的致病蛋白。雖然該合作首付款不高，只有1000萬(wàn)美金，但最終的潛在付款總額達到了25億美金。
C4T將負責使用其專(zhuān)有的 TORPEDO®平臺在發(fā)現階段開(kāi)發(fā)降解劑有效載荷，默沙東將負責抗體偶聯(lián)，以在發(fā)現階段創(chuàng )建 DAC，進(jìn)行臨床前和臨床開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化。憑借這次合作默沙東正式跨進(jìn)DAC賽道。
傳統的抗體偶聯(lián)物（Antibody Drug Conjugates，ADC）由三部分組成：靶向特定抗原的單克隆抗體，具有細胞毒性的載荷（payload），以及將兩者連接起來(lái)的化學(xué)連接子（linker）。當ADC的載荷由細胞毒藥物變?yōu)榘邢虻鞍捉到鈩═argeted Protein Degrader，TPD）時(shí)，就稱(chēng)為抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）。DAC 經(jīng)歷與 ADC 相似的內化過(guò)程，DAC 在溶酶體中釋放載荷TPD，TPD通過(guò)泛素化-蛋白酶體途徑降解細胞內的目標蛋白。理論上來(lái)說(shuō)，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點(diǎn)的潛力。
去年5月，貝達藥業(yè)以協(xié)議總金額為4.32億美元引進(jìn)C4T的EGFR L858R降解劑CFT8919，這是一款靶向EGFR L858R的變構BiDAC降解劑，具有口服生物利用度。L858R突變患者對奧希替尼以及其他EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，CFT8919 有望治療奧希替尼等耐藥的NSCLC患者。去年年底，CFT8919片已獲得CDE臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療攜帶EGFR突變的局晚期或晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。引進(jìn)CFT8919是貝達藥業(yè)繼一代、三代、四代小分子及EGFR/cMET雙抗后，在肺癌EGFR通路布局的另一重要補充。
C4 Therapeutics究竟有何魅力？
C4 Therapeutics成立于2015年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，公司聚焦蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域，專(zhuān)注于利用人體對蛋白質(zhì)水平的自然調節過(guò)程來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療候選藥物，用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及其他疾病。目前，其藥物研發(fā)平臺TORPEDO®已展現出強大的生產(chǎn)力，在此平臺下誕生的多款癌癥相關(guān)蛋白降解劑藥物已推進(jìn)至臨床試驗階段。
C4 Therapeutics搭建的其核心技術(shù)平臺TORPEDO ，通過(guò)一種全新定量方法來(lái)發(fā)現可以靶向致病蛋白的降解分子。TORPEDO 的全稱(chēng)為"Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer"，平臺以E3泛素連接酶Cereblon為核心展開(kāi)研究，從設計、分析、預測三方面入手，進(jìn)行高效精確的降解劑藥物開(kāi)發(fā)，并對有效的候選藥物進(jìn)行篩選。
通過(guò)TORPEDO®，C4T主要開(kāi)發(fā)了兩種蛋白質(zhì)降解劑：MonoDAC（分子膠）和BiDAC（PROTAC），希望通過(guò)量身定制的方法靶向降解不同的靶蛋白。其中，MonoDAC是單功能降解激活化合物，它通過(guò)與E3泛素連接酶結合并在其上產(chǎn)生"膠水"來(lái)增強E3與靶蛋白的結合效力，這類(lèi)化合物能夠降解不可接近的靶蛋白，又被稱(chēng)為分子膠降解劑；而B(niǎo)iDAC是雙功能降解激活化合物，其設計使降解分子的一端與致病靶蛋白結合，另一端與E3連接酶結合，BiDAC也被稱(chēng)為"異雙功能降解劑"，也就是PROTAC。與MonoDAC相比，BiDAC由于有3部分組成，因此分子量較大，這兩種降解劑各具優(yōu)勢，在應用場(chǎng)景上能夠做到強力互補。
圖片來(lái)源：C4 Therapeutics官網(wǎng)
除了合作藥物CFT8919外，C4 Therapeutics還在重點(diǎn)推進(jìn)在兩款自有藥物CFT7455、CFT1946的臨床研究。
圖片來(lái)源：C4 Therapeutics官網(wǎng)
CFT7455是一種口服增強型的IKZF1/3蛋白降解劑（分子膠），用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）和復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）。來(lái)那度胺、泊馬度胺等藥物上市多年后被證明是一種IKZF1/3（多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細胞生長(cháng)中重要的轉錄因子）降解劑。目前處于I期臨床階段，初步數據表明其抗腫瘤活性還是符合預期的，但初始劑量引發(fā)嚴重的中性粒細胞減少副作用，安全窗過(guò)于狹窄。
CFT1946是BRAF V600X突變體的選擇性蛋白降解藥物，專(zhuān)門(mén)針對V600X 突變的黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌等實(shí)體瘤。在臨床前研究中，CFT1946導致BRAF-V600E突變體的降解，顯著(zhù)抑制MAPK信號傳導，并且在降低BRAF-V600E細胞生存能力的同時(shí)并未影響野生型BRAF細胞。在BRAF-V600E小鼠腫瘤模型中，CFT1946也導致腫瘤顯著(zhù)縮小。這種靶向BRAF突變體的蛋白降解策略有望更為有效地阻斷BRAF突變體介導的信號傳遞，獲得更為持久的療效。目前也處于I期臨床階段。
參考來(lái)源
1. 企業(yè)官網(wǎng)
2. Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897
3. Targeted Protein Degradation and Induced Proximity: Molecular Glues Landscape in Drug Discovery
4. Dong G, Ding Y, He S, Sheng C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):10606-10620.
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