"合成致死"，就是對于細胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨突變或者不發(fā)揮作用時(shí)，都不會(huì )導致細胞死亡；而兩者同時(shí)突變或者不能表達時(shí)，就會(huì )導致細胞死亡，利用該原理可實(shí)現選擇性殺傷腫瘤細胞而不對正常體細胞產(chǎn)生影響。

       盡管如今"合成致死"的概念已蓬勃發(fā)展，成為新興熱門(mén)賽道。但是其發(fā)展經(jīng)歷了漫長(cháng)的過(guò)程。2014年，全球首 款"合成致死"理念相關(guān)藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib，獲FDA批準用于治療卵巢癌。自此，"合成致死"由概念變成現實(shí)。目前，全球共有六款PARP抑制劑獲批上市，用于治療卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等疾病。

       在繼PARP抑制劑上市后，"合成致死"作為腫瘤學(xué)療法開(kāi)發(fā)的新興領(lǐng)域引起大家的熱情。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及細胞損傷修復機制研究的深入，研究發(fā)現除了PARP，還有其它一些合成致死靶點(diǎn)如ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BRCA、RAD51、PRMT5、MAT2A和POLQ等。

       2024開(kāi)年以來(lái)，多款"合成致死"新型靶點(diǎn)藥物獲批臨床， 例如先聲藥業(yè)的USP1小分子抑制劑SIM0501、勤浩醫藥的KIF18A抑制劑GH2616、阿斯利康（AstraZeneca）的靶向MTA和PRMT5復合物的新一代PRMT5抑制劑AZD3470、諾華（Novartis）的潛在"first-in-class"WRN抑制劑HRO761等等，下面筆者將對今年以來(lái)獲批靶向合成致死領(lǐng)域的藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要梳理和分析，旨在闡明這些"合成致死"新靶點(diǎn)作為腫瘤治療靶點(diǎn)的意義。

       USP1

       USP1是一種去泛素化酶，能通過(guò)多個(gè)通路促進(jìn)DNA修復。在許多癌癥中，USP1有顯著(zhù)的過(guò)表達，而阻斷USP1能抑制某些腫瘤細胞的DNA修復，尤其是同源重組缺陷（HRD）腫瘤，從而引起腫瘤細胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信號通路會(huì )導致HRD腫瘤細胞對PARP抑制劑更敏感。因此USP1被認為是治療攜帶HRD突變腫瘤的一種頗具前景的合成致死靶點(diǎn)，并可能與PARP抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。

       目前，全球針對USP1靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出多款在研藥物，詳見(jiàn)下表。在研USP1抑制劑大多處于早期研發(fā)階段，最快進(jìn)入1期臨床。此次先聲藥業(yè)獲批臨床的USP1抑制劑SIM0501是一種小分子口服、非共價(jià)、高選擇性USP1抑制劑。據先聲藥業(yè)公告顯示，該藥物在臨床前體外和體內藥理研究中單藥或與PARP抑制劑聯(lián)合，均對HRD腫瘤有顯著(zhù)的抗增殖活性。此前，SIM0501已獲美國FDA批準進(jìn)入臨床研究，擬用于晚期實(shí)體瘤的治療。

       KIF18A

       KIF18A 蛋白屬于驅動(dòng)蛋白-8 亞型。KIF18A 蛋白在多種類(lèi)型的癌癥中過(guò)表達，例如肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和膀胱癌。研究認為 KIF18A 影響絲粒微管正端的運動(dòng)從而控制正確的染色體定位和紡錘體張力。在具有染色體不穩定性的腫瘤細胞中，異常的微管運動(dòng)使這類(lèi)細胞尤為依賴(lài) KIF18A 蛋白來(lái)減少紡錘體微管與著(zhù)絲粒的接觸轉換以及限制微管生長(cháng)。當具有染色體不穩定性的腫瘤細胞中缺失 KIF18A 蛋時(shí)，細胞的中心體會(huì )發(fā)生碎片化，并且有絲分裂進(jìn)程會(huì )變慢或者終止。但這些現象并不會(huì )發(fā)生在具有正常染色體的細胞。因此 KIF18A 蛋白的活性對于正常細胞的增殖并不會(huì )有很大影響，但對于染色體不穩定的腫瘤的生長(cháng)非常關(guān)鍵。因此，開(kāi)發(fā) KIF18A 抑制劑是一種對抗具有染色體不穩定性的腫瘤的新的有潛力的方法。

       靶向KIF18A的藥物開(kāi)發(fā)還處于較早期的階段。最 先進(jìn)入臨床的化合物是安進(jìn)開(kāi)發(fā)AMG650，2023年3月7日，Volastra Therapeutics 宣布安進(jìn)授予其sovilnesib (AMG650)的全球獨家許可，不包括中國。同時(shí)，Volastra Therapeutics自有的KIF18A抑制劑VLS-1488也進(jìn)入了臨床1期研究。

       在國內，僅勤浩醫藥研發(fā)的GH2616于今年1月獲批臨床。體內外研究表明，GH2616具有極高的活性和選擇性，單藥在多個(gè)CIN移植瘤模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤療效。該分子成藥性良好，口服生物利用度高，顯示出較長(cháng)的半衰期等針對該靶點(diǎn)更有利的PK性質(zhì)。同時(shí)GH2616透腦性良好，具備治療腦部腫瘤及腦轉移適應癥的潛力。

       此外，湃隆生物、人福醫藥、微境生物、杭州英創(chuàng )、英矽智能均有公開(kāi)的KIF18A抑制劑專(zhuān)利，但目前還處于臨床前研究階段。

       PRMT5

       PRMT（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉移酶）能夠使多種蛋白甲基化，并在基因表達、剪接和DNA損傷修復等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在哺乳動(dòng)物中，共有9種PRMTs, 分為I、II、III三種類(lèi)型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成單甲基精氨酸（MMA）和不對稱(chēng)二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和對稱(chēng)二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。其中PRMT5是關(guān)注度最高的一種亞型。

       PRMT5通過(guò)對稱(chēng)二甲基化，翻譯后修飾組蛋白和其他蛋白質(zhì)；這種由PRMT5催化的蛋白質(zhì)底物甲基化在調節關(guān)鍵細胞進(jìn)程中起著(zhù)重要作用，如DNA修復、細胞周期進(jìn)展、轉錄調控和RNA剪接等。PRMT5被認為是一種潛在的致癌基因。

       公開(kāi)資料顯示，第一代基于SAM和（或）底物進(jìn)行設計PRMT5抑制劑的毒性較大，安全窗口窄。因此，行業(yè)正在開(kāi)發(fā)新一代PRMT5抑制劑，以期選擇性抑制MTAP缺失的細胞而不影響正常的細胞，提高藥物的安全性。

       AZD3470正是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款新一代PRMT5抑制劑。根據ClinicalTrials官網(wǎng)信息，阿斯利康正在開(kāi)展兩項1/2期臨床研究，以評估AZD3470作為單藥療法以及與其他抗癌藥物聯(lián)合用于血液系統惡性腫瘤和MTAP缺陷晚期/轉移性實(shí)體瘤受試者的安全性、耐受性和初步療效等。

       目前，已經(jīng)有6個(gè)二代PRMT5抑制劑進(jìn)入臨床。如下表：

       WRN

       WRN是一種與DNA修復、端粒維持、細胞周期檢查點(diǎn)響應等有關(guān)的解螺旋酶，參與包括DNA損傷修復、端粒維持、自噬、基因組維護等多種生物學(xué)過(guò)程。

       微衛星不穩定性（microsatelliteinstability，MSI）是一種腫瘤細胞中由錯配修復受損或缺陷導致而出現新的微衛星等位基因的現象。MSI可以導致腫瘤細胞基因組進(jìn)一步紊亂和突變，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是公認的重要致癌途徑之一。

       近年來(lái)研究發(fā)現，MSI惡性腫瘤的生長(cháng)高度依賴(lài)WRN解旋酶，相關(guān)結果顯示，MSI-H細胞在WRN沉默后，細胞發(fā)生明顯的凋亡，而MSS（微衛星穩定性）細胞未觀(guān)察到細胞凋亡現象，隨著(zhù)WRN可能是MSI惡性腫瘤的合成致死新靶點(diǎn)的發(fā)現，基于靶向MSI惡性腫瘤的WRN抑制劑的研究也引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的興趣。

       其中，諾華的HRO-761是WRN抑制劑中研究進(jìn)度最靠前的藥物，目前已進(jìn)入到臨床1期研究階段，也是目前唯一一款進(jìn)入臨床階段的WRN抑制劑，在研適應癥包括MSI實(shí)體瘤、MMRD實(shí)體瘤和MSI結直腸癌。

       圖片來(lái)源：智慧芽新藥情報庫

       結語(yǔ)

       PARPi顯著(zhù)的療效讓大家看到了合成致死在腫瘤領(lǐng)域的廣泛應用前景，但由于 BRCA1/2功能恢復、非BRCA1依賴(lài)的HR恢復、恢復復制叉穩定性等原因，耐藥問(wèn)題也隨之而來(lái)，尋找新的合成致死相互作用及精確靶標也是科學(xué)家進(jìn)一步探索思考的點(diǎn)。

       目前PARPi之外的合成致死研究總體還處于探索階段，以臨床前和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究為主。隨著(zhù)USP1、WRN、KIF18A、ATR、ATM、PRMT5等合成致死新靶點(diǎn)不斷涌現， 一批跨國巨頭和國內藥企積極布局， "合成致死"抑制劑有望成為腫瘤治療的又一把利器。

       參考來(lái)源

       1. Yuanxiang Wang et al; Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery; J. Med. Chem. 2018, 61, 9429-9441

       2. Yudao shen et al; Discovery of First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Degraders; J. Med. Chem. 2020, 63, 9977-9989

       3. Genetic control of cell size at cell division in yeast[J]. Nature, 1975, 256(5518): 547-551

       4. Nijman S M, Friend S H. Potential of the Synthetic Lethality Principle[J]. Science, 2013, 342(6160): 809-811. DOI：10.1126/science.1244669