近日，威尚生物宣布其具有高穿透血腦屏障能力的靶向ATM的創(chuàng )新藥物WSD0628獲美國食品和藥物管理局（FDA）R01基金撥款支持正在進(jìn)行中的I/IIA臨床開(kāi)發(fā)。FDA ODD R01資金是用于支持具有潛力的和創(chuàng )新性的臨床研究為評估孤兒藥的安全性和/或有效性，用于治療未滿(mǎn)足臨床需求的罕見(jiàn)疾病，對罕見(jiàn)病的藥物開(kāi)發(fā)具有廣泛而積極的影響。
今年2月8日，威尚生物宣布美國FDA已授予其穿透血腦屏障的靶向ATM創(chuàng )新藥物WSD0628用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格。
威尚生物是一家全球性藥物研發(fā)公司，主要專(zhuān)注于未滿(mǎn)足臨床需求的腦部腫瘤靶向藥物研發(fā)。公開(kāi)資料顯示，該公司的運作模式以基因學(xué)為基礎，尋找生物靶點(diǎn)、驗證靶點(diǎn)、設計化合物，并與全球合作伙伴開(kāi)展合作。
WSD0628是威尚生物研發(fā)的一款高活性、高選擇性、高穿過(guò)血腦屏障能力的放療增敏劑創(chuàng )新藥物。據悉，該藥物在臨床前研究中展現了良好的PK和安全窗口，且在多種顱內PDX模型中包括但不限于腦膠質(zhì)瘤、兒童腦干腫瘤、癌癥腦轉移等，聯(lián)合放療顯著(zhù)延長(cháng)了總生存期。
ATM與腫瘤
ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）基因是共濟失調毛細血管擴張癥的致病基因，ATM蛋白為ATM基因編碼的產(chǎn)物。一旦ATM基因發(fā)生突變，ATM蛋白不能正常表達，將會(huì )導致DNA損傷修復機制失調。最新研究表明，ATM蛋白表達以及活性的改變跟腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，提示ATM可能成為腫瘤治療過(guò)程中一個(gè)新的潛在作用靶點(diǎn)。
大約45%的套細胞淋巴細胞瘤和T細胞前淋巴細胞白血病病例含有ATM突變。在結腸直腸癌、胃癌和肺腺癌中，10%-20%的病例有ATM突變。在胰 腺導管腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和膽囊癌中，ATM突變的頻率低于10%。
更多的臨床前/臨床試驗研究表明：在化療抗性方面，腫瘤細胞可以上調P38、HMGA水平以促進(jìn)ATM基因表達；在放療抗性方面，由于腫瘤細胞中ATM的高表達，導致輻射抗性的腫瘤細胞對化療存在抵抗；在存活方面，ATM還可通過(guò)活化AKT以促進(jìn)腫瘤細胞存活。另由于A(yíng)TM的研究定位更傾向于合成致死，故與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合使用的臨床應用也相對較多。
全球在研靶向ATM抑制劑進(jìn)展
現階段，ATM靶點(diǎn)藥物尚無(wú)獲批上市品種，除威尚生物的WSD0628外，當前進(jìn)入臨床階段的ATM抑制劑還有4個(gè)，分別為阿斯利康公司的AZD-1390、MerckKGaA公司的M-4076、XRadTherapeutics公司的XRD-0394和石藥集團的SYH2051。整體處于臨床I期階段，適應癥主要為實(shí)體瘤，覆蓋膠質(zhì)母細胞瘤、轉移性腦癌、頭頸部鱗狀細胞癌。
全球在研ATM抑制劑整理
AZD-1390
AZD-1390開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康，口服給藥，為ATM激酶抑制劑，用于治療腫瘤，包括膠質(zhì)母細胞瘤和轉移性腦癌。2017年6月，一項開(kāi)放標簽、單中心、探索性I期研究分析了AZD-1390（使用靜脈注射[11C]AZD-1390微劑量）在健康男性（n=8）中的腦暴露情況，中位Tmax為20分鐘。2018年4月，在英國和美國啟動(dòng)了一項針對復發(fā)性/原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和腦轉移患者的I期試驗，以評估安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。2020年9月，啟動(dòng)一項研究以評估AZD1390和奧拉帕利聯(lián)合用藥的安全性試驗。
M-4076
M-4076開(kāi)發(fā)公司為Merck KGaA，口服給藥，為ATP競爭性、高選擇性的小分子ATM抑制劑，可增強DNA雙鏈斷裂誘導劑（如放射療法）的作用，用于癌癥治療，包括頭頸部鱗狀細胞癌在內的晚期實(shí)體瘤。2021年5月，在美國和加拿大啟動(dòng)一項人體首次、開(kāi)放標簽、順序分配、兩部分的I期試驗，以確定M-4076單一療法在晚期實(shí)體瘤參與者（預期n=30）中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、最大耐受劑量（MTD）和早期藥效特點(diǎn)。另早期臨床前試驗表明，在p53突變的HBCx-9模型中，M-4076（30mg/kg,qd）與PARP抑制劑聯(lián)合用藥，顯示出顯著(zhù)的協(xié)同抗腫瘤活性。
XRD-0394
XRD-0394開(kāi)發(fā)公司為X Rad Therapeutics，口服給藥，為ATM/DNA-PK雙重抑制劑，用于治療轉移性、局部晚期或復發(fā)性實(shí)體瘤。2021年8月，在美國啟動(dòng)了一項人體首次、多中心、開(kāi)放標簽、非隨機的Ia期研究，以評估單次給藥的安全性和耐受性；另試驗還將評估單劑量XRD-0394與姑息性放療聯(lián)合治療的PK曲線(xiàn)和PD療效。
SYH2051
SYH2051開(kāi)發(fā)公司為石藥集團，是一種選擇性的ATM抑制劑。公開(kāi)資料顯示，SYH2051通過(guò)靶向抑制ATM蛋白激酶及其下游信號蛋白CHK2和KAP1的磷酸化，延遲DNA雙鏈斷裂修復，導致持續的DNA雙鏈斷裂和ATM介導的細胞週期阻滯，從而抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品對ATM靶點(diǎn)選擇性好，體內外活性較好，極具臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值。今年6月，SYH2051已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，可以在中國開(kāi)展臨床試驗，適應癥為實(shí)體瘤。
結語(yǔ)
ATM，作為合成致死背景下的重要靶點(diǎn)，已有多個(gè)品種進(jìn)入臨床，且均處于早期臨床。無(wú)論是靶點(diǎn)的研究潛力，還是未來(lái)可能的市場(chǎng)競爭，都是藥企在當下全球創(chuàng )新背景下的優(yōu)選靶點(diǎn)。
ATM抑制劑作不僅可以作為單一療法，其在聯(lián)合療法上也頗具潛力--不僅可以聯(lián)合DNA損傷化療和放療，還包括其他DNA修復抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，將ATM抑制劑納入癌癥治療標準還有很長(cháng)的路要走，期待將來(lái)會(huì )有更多的ATM抑制劑進(jìn)入臨床并成功上市造福人類(lèi)。
參考來(lái)源
1. Trends in Immunology, April 2021, Vol. 42, No. 4 .doi.org/10.1016/j.it.2021.02.001
2. Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen 821（2020）.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2020.111695
3. Pharmacology & Therapeutics（2019）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.07.002
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