近日，燁輝醫藥（BioNova Pharmaceuticals）宣布，其在研產(chǎn)品BN104已獲得美國FDA臨床試驗默示許可，擬用于治療復發(fā)/難治急性白血病。BN104是由燁輝醫藥自主設計發(fā)現的新型、高選擇性的口服Menin抑制劑，此前已獲得FDA授予治療急性髓性白血病（AML）的孤兒藥資格。今年8月，國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)已批準BN104在中國的新藥臨床試驗(IND)申請，用于治療復發(fā)/難治急性白血病。

       急性白血病是由MLL重排（KMT2Ar）或核仁蛋白酸核糖體磷酸酰化酶基因（NPM1）的突變所驅動(dòng)，而這兩種變異所導致的異常基因表達則依賴(lài)于由MEN1基因編碼的Menin蛋白維持。研究發(fā)現，破壞Menin-MLL的相互作用，可以阻止MLL基因重排白血病細胞的生長(cháng)。

       據燁輝醫藥早前新聞稿介紹，BN104是一款新一代高選擇性的Menin抑制劑，已在急性髓系白血病移植瘤的臨床前動(dòng)物模型中表現出高效的抗癌活性。研究還發(fā)現，該產(chǎn)品在保持治療有效性的同時(shí)，對hERG（一種離子通道）幾乎不存在抑制作用，預計臨床產(chǎn)生心臟QTc（按心率校正的QT間期）延長(cháng)的風(fēng)險很低，具有更好的安全性。

       特殊突變AML與Menin抑制劑

       AML是成人中最常見(jiàn)的白血病之一，約占所有病例的三分之一。作為一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，AML患者的癌變白細胞迅速增長(cháng)，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病類(lèi)型中最低的。MLL基因重排和NPM1突變發(fā)生在大約40%的AML患者身上。此外，MLL重排也會(huì )發(fā)生在急性淋巴細胞白血病中，其中包括大約80%的嬰兒患者。

       由賴(lài)氨酸甲基轉移酶2A（KMT2A）基因重排引起的白血病，也稱(chēng)為混合譜系白血病（MLL），是一種獨特的、具有特征性病理生理和表型的白血病。這些白血病可影響嬰兒、兒童和成人，在所有這些情況下，常規治療后的高耐藥率和復發(fā)率，對于該類(lèi)型的白血病的研究催生了Menin抑制劑的開(kāi)發(fā)。

       Menin由MEN1基因編碼，主要存在于細胞核中，作為一種支架蛋白，在細胞生長(cháng)調節、細胞周期控制、基因組穩定性、骨發(fā)育和造血等生物學(xué)途徑中起著(zhù)多種關(guān)鍵作用。在細胞核中它與不同的結合伙伴在功能上串擾，以調節基因轉錄，并與多種信號通路相互作用，如TGFβ（SMADs）、NF-κB、Wnt（β-catenin）和其它核受體（雌激素受體ERα）等。而在細胞質(zhì)中，menin通過(guò)多種機制抑制受體酪氨酸激酶AKT、SOS1和ERK信號的激活（詳見(jiàn)下圖1）。

       研究發(fā)現，Menin抑制劑對KMT2A重排（KMT2Ar）和NPM1突變（NPM1c）的白血病均有效（作用機制詳見(jiàn)下圖2），KMT2Ar在急性淋巴白血病（ALL）患者中約占5-10%，NPM1c在急性髓性白血病（AML）患者中約占20-30%。因此開(kāi)發(fā)高效Menin抑制劑將給這一亞型的病人帶來(lái)治療希望。

       Menin調控多種信號路徑

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源1,2

       全球在研Menin抑制劑進(jìn)展

       Menin小分子抑制劑的研發(fā)是近年的熱門(mén)領(lǐng)域。據不完全統計，當前在研的Menin抑制劑有9款，其中有7款已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，最高階段的為臨床2期，分別為Syndax Pharmaceuticals的Revumenib、Kura Oncology的Ziftomenib和第一三共的DS-1594。而國內僅有燁輝醫藥一家企業(yè)布局，整體競爭格局良好。

       全球部分在研Menin抑制劑整理

       Revumenib

       Revumenib是一種有效的選擇性小分子抑制劑，由Syndax Pharmaceuticals公司研制，旨在抑制menin-MLL結合的相互作用以治療白血病。此前，Revumenib已獲得了美國FDA和歐盟委員會(huì )授予的孤兒藥資格，用于治療AML患者，并被FDA授予快速通道資格，用于治療攜帶MLL重排或NPM1突變的復發(fā)/難治性急性白血病成人和兒童患者。2022年11月3日，Syndax宣布了Revumenib在急性白血病患者的AUGMENT-101 1期臨床活動(dòng)和持久緩解的積極更新。結果表明，在60名NPM1或MLL突變的復發(fā)/難治性急性白血病患者中，CR/CRh率和ORR率分別為30%和53%，而且CR/CRh反應的中位持續時(shí)間為9.1個(gè)月，在revumenib獲得緩解后，12例接受干細胞移植的患者中有9例仍處于緩解狀態(tài)，其中4例持續超過(guò)一年，沒(méi)有因不良事件而終止治療的發(fā)生。這些數據表明了Revumenib在治療該亞型白血病患者的潛力。基于這項試驗的數據，2022年12月6日，revumenib被美國DFA授予突破性療法認定。目前，一項針對revumenib的2期試驗正在招募患者，研究者和申辦方預計，未來(lái)將開(kāi)展revumenib聯(lián)合其他療法的試驗，用于在各種治療環(huán)境中治療白血病亞型和易受menin抑制的其他白血病。

       Ziftomenib

       Ziftomenib（KO-539）是一種口服候選藥物，是一種針對menin-KMT2A（MLL）相互作用的新型化合物，用于治療具有高度未滿(mǎn)足需求的遺傳定義的AML患者。在臨床前模型中，ziftomenib抑制KMT2A（MLL）蛋白復合物，并對HOXA9/MEIS1表達有下游影響。

       2023 EHA大會(huì )上，Kura Oncology公司更新了Menin-KMT2A（MLL）抑制劑Ziftomenib在復發(fā)或難治性急性髓系白血病患者中的1/2期研究進(jìn)展（KOMET-001）。本次報告提供了1期NPM1m患者的更新數據，主要為截至2023年4月12日的600mg RP2D劑量的患者 (n=20)。根據最新結果，600mg?NPM1m患者的完全緩解(CR)率為35%，總患者中40%達到復合CR (CRc)， ORR為45%

       DS-1594

       DS-1594是一種有效的選擇性小分子menin抑制劑，被設計用于靶向和破壞menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，以抑制白血病細胞的生長(cháng)和增殖。在臨床前研究中，DS-1594顯示出對AML和ALL細胞的選擇性生長(cháng)抑制，并在A(yíng)ML模型中表現出強大和持久的抗腫瘤活性，具有可接受的安全性。2021年4月7日，Daiichi Sankyo報告了DS-1594的首次人體1/2期研究，第一位患有復發(fā)/難治性急性髓性白血病和急性淋巴細胞白血病的患者已接受給藥。目前DS-1594還未公布最新數據，僅在官網(wǎng)上找到其1/2期的實(shí)驗設計方案，DS-1594b聯(lián)合或不聯(lián)合阿扎胞苷、Venetoclax（Bcl-2抑制劑）或Mini-HCVD治療復發(fā)或難治性急性髓系白血病或急性淋巴母細胞白血病，期待后續的實(shí)驗結果。

       結語(yǔ)

       急性髓系白血病是一種總體預后較差的血液系統惡性腫瘤，當前的治療方法主要為化療和干細胞移植，盡管已經(jīng)出現了一些療效較好靶向治療，但對于KMT2A基因重排和NPM1突變亞型的患者的療法還很有限，Menin抑制劑作為一種治療該亞型患者的新藥，在早期臨床實(shí)驗中表現出良好的治療潛力。

       另外，隨著(zhù)對Menin蛋白相關(guān)研究的深入，對其蛋白-蛋白相互作用機制的不斷了解，Menin小分子抑制劑的影響遠遠不止可以治療白血病這么簡(jiǎn)單。有科學(xué)家曾報道，Menin-MLL蛋白復合物可以作為活化輔基作用于雄激素受體(androgen receptor,AR)，是一種神經(jīng)內分泌型前列腺癌靶向治療的潛在方案。

       除了腫瘤，越來(lái)越多的研究證實(shí)Menin也參與神經(jīng)系統許多病理、生理過(guò)程,可能與多種神經(jīng)系統疾病有關(guān)；此外，Menin也被認為是β細胞更新和生長(cháng)的剎車(chē)鍵，基于抑制Menin可能導致正常、健康的β細胞再生的觀(guān)點(diǎn)，Menin抑制劑可作為特異性抑制Menin釋放β細胞的制動(dòng)器，并可能使其再生、重新激活和保存，是一種潛在阻止或逆轉2型糖尿病進(jìn)展的可行治療方法。

       目前已有多家制藥公司布局Menin抑制劑，最快的已經(jīng)進(jìn)入2期臨床，期待這一類(lèi)抑制劑早日獲批，給患者帶來(lái)福音。

       參考來(lái)源

       1.Menin: a scaffold protein that controls gene expression and cell signaling（2013）

       2.Epigenetic regulation by the menin pathway（2017）

       3.Syndax Announces Positive Updates to Clinical Activity and Durable Remissions in Phase 1 Portion of AUGMENT-101 Trial of Revumenib in Patients with Acute Leukemias，Syndax官網(wǎng)，2022

       4.Update on a Phase 1/2 First-in-Human Study of the Menin-KMT2A (MLL) Inhibitor Ziftomenib (KO-539) in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia，Abstract?in ASH 2022，2022

       5.Therapeutic implications of menin inhibition in acute leukemias（2021）

       6.Updates on targeted therapies for acute myeloid leukaemia（2022）

       7.Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights（2021）

       8.涂杰，張萬(wàn)年，盛春泉，董國強，基于Menin-MLL相互作用的小分子抑制劑的研究進(jìn)展，中國藥物化學(xué)雜志， 2017年2月，146-151 DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.02.010；

       9.莊愷，Menin在神經(jīng)系統中的作用與機制的研究