近日，默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達®）已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于不可切除或轉移性微衛星高度不穩定型（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）成人晚期實(shí)體瘤患者，其中包括既往接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的結直腸癌患者，及既往治療后疾病進(jìn)展且無(wú)滿(mǎn)意替代治療方案的其他實(shí)體瘤。此次獲批標志著(zhù)帕博利珠單抗在中國境內迎來(lái)首 個(gè)基于特定生物標志物狀態(tài)而不基于腫瘤類(lèi)型的適應證。早在2021年，帕博利珠單抗已在中國境內獲批用于MSI-H/dMMR型結直腸癌一線(xiàn)治療，如今則將范圍進(jìn)一步擴大到更為廣泛的MSI-H/dMMR型晚期實(shí)體瘤患者群體。這也是K藥在中國獲批的第11個(gè)適應癥。
此次新適應證的獲批是基于全球II期臨床試驗KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的數據。
KEYNOTE-158是一項單臂、II期籃子研究，2022 ESMO年會(huì )上更新的數據顯示，中位隨訪(fǎng)時(shí)間53.7個(gè)月，在373名接受帕博利珠單抗單藥治療的MSI-H/dMMR非結直腸癌患者（既往接受過(guò)治療，隊列A-K）中，總體ORR為34%（29.0%-38.8%）；中位PFS為4.0個(gè)月（2.4-4.3）；所有隊列的中位DOR為63.2個(gè)月；3年OS率為39%；3年P(guān)FS率為25%。
KEYNOTE-164是一項全球性、Ⅱ期、開(kāi)放標簽、非隨機、多中心研究，旨在探索帕博利珠單抗在既往經(jīng)治的晚期或轉移性微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）晚期結直腸癌（CRC）患者中的療效與安全性。研究包含A和B兩個(gè)隊列。隊列A人群至少接受兩種標準治療（氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑、伊立替康）的人群為隊列A；隊列B人群至少接受一種全身治療（氟嘧啶類(lèi)+奧沙利鉑或氟嘧啶類(lèi)+伊立替康±抗血管內皮 生長(cháng)因子/表皮生長(cháng)因子調節劑）。5年隨訪(fǎng)數據顯示，隊列A和隊列B的ORR分別為32.8%（21.3%-46.0%）和34.9%（23.3%-48.0%）；中位PFS分別為2.3（2.1-8.1）個(gè)月和4.1（2.1-18.9）個(gè)月；中位OS分別為31.4（21.4-58.0）個(gè)月和47.0（19.2-NR）個(gè)月；兩個(gè)隊列均未達到中位DOR（NR）。
就在6個(gè)月前，帕博利珠單抗已獲美國FDA完全批準，用于經(jīng)FDA批準的檢測方法確定的不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤成人和兒童患者。
關(guān)于MSI-H/dMMR及其PD-1/PD-L1抑制劑國內競爭格局
微衛星(microsatellite, MS)是指細胞基因組中以少數幾個(gè)核苷酸(多為1~6個(gè))為單位串聯(lián)重復的 DNA 序列，又稱(chēng)短串聯(lián)重復（short tandem repeat，STR)。
DNA錯配修復(mismatch repair,MMR) 功能出現異常時(shí)，微衛星出現的復制錯誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛星序列長(cháng)度或堿基組成發(fā)生改變，稱(chēng)為微衛星不穩定性（microsatellite instability,MSI），同時(shí)導致基因組呈現高突變表型。MSI現象于1993年在結直腸癌中被首次發(fā)現在。MSI根據程度可以被分成３類(lèi)：微衛星高度不穩定性（ＭSI high，MSI-H）、微衛星低度不穩定性(MSI-low, MSI-L)、微衛星穩定(microsatellite stability, MSS)。
MSI-H/dMMR作為能夠精準預測晚期實(shí)體瘤免疫治療療效的生物標志物，在實(shí)體瘤患者的占比約為5%-15%。不過(guò)，MSI-H/dMMR在不同瘤種中占比的差異較大，其中在結直腸癌、胃癌和子宮內膜癌的發(fā)生率較高，還存在于乳腺癌、肝癌、膽管癌、胰 腺癌等多種實(shí)體瘤。
圖片來(lái)源：參考來(lái)源1、2
MSI-H/dMMR腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應程度更高。MSI-H型腫瘤中編碼區的微衛星不穩定產(chǎn)生大量的移碼突變，移碼突變會(huì )造成閱讀框的變化，導致下游一系列的密碼子改變，進(jìn)而造成移碼肽（FSP）的產(chǎn)生。這些移碼肽屬于新抗原（neoantigen），新抗原可被T細胞表面的TCR識別，使得腫瘤細胞獲得較高的免疫原性，對PD1等腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制更加敏感。
臨床研究證實(shí)，MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）可有效預測晚期實(shí)體瘤患者是否從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益，且與具體癌種無(wú)關(guān)。基于此，2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR晚期或轉移性實(shí)體瘤患者的治療，這是FDA歷史上首次批準不限腫瘤來(lái)源、腫瘤組織學(xué)類(lèi)型的藥物適應證。自此，MSI-H/dMMR也正式步入臨床，成為PD-1/PD-L1抗體療效預測較為成功的泛瘤種標志物。
據統計，國內一些常見(jiàn)癌種中每年新發(fā)MSI-H的實(shí)體瘤患者數量約為31.2萬(wàn)人，與每年新發(fā)乳腺癌病例數相當，以患者總數及藥物治療MSI-H腫瘤患者比例等計算，預計2030年，MSI-H/dMMR實(shí)體瘤潛在用藥人數預計可以達到18.7萬(wàn)人。
除帕博利珠單抗外，目前國內還有4款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批了MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應癥，分別是先聲藥業(yè)的恩沃利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗和樂(lè )普生物的普特立單抗。
參考來(lái)源
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