9月8日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中國(guó)獲批上市。根據(jù)優(yōu)先審評(píng)公示信息，該藥本次獲批的適應(yīng)癥為腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）。
截圖來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
腎上腺位于腎 臟上方，可產(chǎn)生激素，包括皮質(zhì)醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見(jiàn)，但腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性癌癥，生長(zhǎng)在腺體外部。腎上腺腫瘤會(huì)導(dǎo)致多種激素產(chǎn)生過(guò)多。腎上腺皮質(zhì)癌的癥狀包括面部、胸部和背部毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng)，以及惡心/嘔吐、肌肉無(wú)力、背部和腹部疼痛、排尿次數(shù)增多、體重增加、高血壓和高血糖。用手術(shù)切除受影響的腎上腺通常是首選治療方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。
圖片來(lái)源：香港邁極康醫(yī)療中心
米托坦是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證為 ACC 的唯一藥物，其通過(guò)抑制線粒體呼吸、引起線粒體相關(guān)膜功能障礙及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑減少 ACC 細(xì)胞增殖，同時(shí)通過(guò)調(diào)控多種類固醇激素合成酶的功能和表達(dá)水平進(jìn)而降低 ACC 細(xì)胞分泌功能，是多個(gè)國(guó)際指南和共識(shí)推薦的 ACC 首選輔助治療藥物。米托坦治療期間需維持血藥濃度在 14 ～ 20 mg /L 之間，監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并警惕與其他藥物的相互作用。
2022年11月10日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）已將米托坦片的上市申請(qǐng)納入了優(yōu)先審評(píng)，針對(duì)的適應(yīng)癥為：晚期（不可切除、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）的對(duì)癥治療。10個(gè)月即獲得快速批準(zhǔn)，這也是該藥本次在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥。
截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)
米托坦是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？
米托坦嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，是一種劇毒殺蟲劑。這款藥物的中文名叫滴滴滴（DDD），是另一款農(nóng)藥滴 滴 涕（DDT）的同類化合物。DDT在國(guó)內(nèi)一度家喻戶曉。它在上世紀(jì)80年代是農(nóng)村用于殺死老鼠與其他害蟲的主流農(nóng)藥。關(guān)于米托坦的通俗解釋是，它是細(xì)胞抑制劑和殺蟲劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分"是一種類固醇激素合成抑制劑和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的抗腫瘤藥物"。
1945年，化學(xué)家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現(xiàn)并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質(zhì)與DDT類似，但毒 性低于DDT。它的致毒原理引起了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現(xiàn)給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲劑，會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)的細(xì)胞毒 性和萎縮，包括肝損害。這兩種農(nóng)藥混合后出現(xiàn)的潛在治療作用于1949年首次得到認(rèn)可，當(dāng)時(shí)的一位醫(yī)生Nelson在報(bào)告中說(shuō)，這種農(nóng)藥在狗身上的作用較為強(qiáng)烈，在人身上的作用一般。當(dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為這是一種狗藥。
1960年，Bergenstal及其同事在美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)第41屆年會(huì)上提出了對(duì)腎上腺皮質(zhì)癌化學(xué)治療的方法，并將這種改良后的"農(nóng)藥"，率先在轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）患者中臨床應(yīng)用，并使腫瘤消退。隨后的報(bào)告支持了這款"農(nóng)藥"在無(wú)法切除的ACC中的作用；這可能是人類歷史上第一次使用農(nóng)藥"DDD"治療腎上腺皮質(zhì)癌，這也是自腎上腺皮質(zhì)癌于1886年發(fā)現(xiàn)后，首次有一個(gè)針對(duì)性的藥物。
Lysodren米托坦（mitotane）于1970年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，并于2004年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見(jiàn)病藥物。隨后，米托坦在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國(guó)香港（1989年）、韓國(guó)（2001年）等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)上市。米托坦原由美國(guó)施貴寶公司（Bristol Myers Squibb SpA） 生產(chǎn)，后轉(zhuǎn)讓至歐洲法國(guó)HRA公司生產(chǎn)，目前法國(guó)Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商，且全球僅有該藥廠一家生產(chǎn)。2018年、2019年中國(guó)曾通過(guò)臨時(shí)進(jìn)口途徑（不用臨床試驗(yàn)）進(jìn)口了部分藥品，但并未能解決國(guó)內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌病人的用藥難問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，在中國(guó)可能有10000名左右的腎上腺皮質(zhì)癌病人。
杰諦醫(yī)藥將米托坦收入囊中
公開資料顯示，HRA Pharma Rare Diseases已委托杰諦醫(yī)藥作為大中華地區(qū)唯一指定的米托坦獨(dú)家授權(quán)代理商，負(fù)責(zé)米托坦在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)等地的藥品注冊(cè)、醫(yī)保申請(qǐng)、推廣服務(wù)和患者支持工作。杰諦醫(yī)藥是一家專注于罕見(jiàn)病醫(yī)藥服務(wù)的公司。除米托坦外，杰諦醫(yī)藥近兩年還計(jì)劃在中國(guó)大陸上市肝豆?fàn)詈俗冃灾委熕幬稃}酸曲恩?。欢攀霞I(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）治療藥物愛(ài)塔樂(lè)倫；I型酪氨酸血癥治療藥物尼替西農(nóng)；N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（NGASD）、丙酸血癥和急性高氨酸血癥治療藥物卡谷氨酸等等，致力于滿足國(guó)內(nèi)對(duì)于罕見(jiàn)病治療藥物缺乏之需求。
米托坦血藥濃度監(jiān)測(cè)一直是困擾腎上腺皮質(zhì)癌治療醫(yī)生和患者的重大問(wèn)題。因?yàn)槊淄刑沟挠行е委煗舛却皹O窄（2021版米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌專家共識(shí)建議建議為14-20mg/L）。低于這個(gè)濃度無(wú)法達(dá)到最 佳治療效果，高于這個(gè)濃度患者又承受了不必要的藥物副作用和額外的經(jīng)濟(jì)壓力。據(jù)了解，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科、上海的瑞金醫(yī)院等多所醫(yī)院已建立米托坦血藥濃度測(cè)定的高效液相色譜法，并進(jìn)行了上百例臨床研究。但目前，內(nèi)地大部分醫(yī)院尚不能對(duì)米托坦藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性。
基于以上情況，杰諦醫(yī)藥科技（上海）有限公司，廣州阿爾法互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院，香港邁極康醫(yī)療中心，上海錦測(cè)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所聯(lián)合在中國(guó)大陸地區(qū)推出了米托坦血藥濃度監(jiān)測(cè)服務(wù)，旨在為目前廣大通過(guò)HRA PHARMA RARE DISEASE藥廠授權(quán)渠道在海外獲取米托坦藥物的中國(guó)大陸患者提供這項(xiàng)服務(wù)。
據(jù)了解，米托坦這款藥物在美國(guó)500毫克的價(jià)格，約為1,359美元（100片）。香港藥房?jī)r(jià)格則為9000多港元?；颊呷舭醋畲髣┝糠茫赡苊吭滦枰?瓶左右，平均每月需花費(fèi)4000美元左右。
目前這款藥物在中國(guó)大陸的定價(jià)還未可知，期待這款腎上腺皮質(zhì)癌藥物不是天價(jià)并且能順利進(jìn)入醫(yī)保，造福更多的患者。
參考來(lái)源：
1. 吉帝藥品公司官網(wǎng). From http://giddi.cn/productservice/show.php?id=136
2. HRA Pharma Rare Diseases官網(wǎng). From https://www.hra-pharma-rare-diseases.com/our-expertise/adrenocortical-carcinoma
3. 香港邁極康醫(yī)療中心官網(wǎng)
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