9月8日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中國獲批上市。根據優(yōu)先審評公示信息，該藥本次獲批的適應癥為腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）。
截圖來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
腎上腺位于腎 臟上方，可產(chǎn)生激素，包括皮質(zhì)醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見(jiàn)，但腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性癌癥，生長(cháng)在腺體外部。腎上腺腫瘤會(huì )導致多種激素產(chǎn)生過(guò)多。腎上腺皮質(zhì)癌的癥狀包括面部、胸部和背部毛發(fā)過(guò)度生長(cháng)，以及惡心/嘔吐、肌肉無(wú)力、背部和腹部疼痛、排尿次數增多、體重增加、高血壓和高血糖。用手術(shù)切除受影響的腎上腺通常是首選治療方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。
圖片來(lái)源：香港邁極康醫療中心
米托坦是美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準的適應證為 ACC 的唯一藥物，其通過(guò)抑制線(xiàn)粒體呼吸、引起線(xiàn)粒體相關(guān)膜功能障礙及內質(zhì)網(wǎng)應激等途徑減少 ACC 細胞增殖，同時(shí)通過(guò)調控多種類(lèi)固醇激素合成酶的功能和表達水平進(jìn)而降低 ACC 細胞分泌功能，是多個(gè)國際指南和共識推薦的 ACC 首選輔助治療藥物。米托坦治療期間需維持血藥濃度在 14 ～ 20 mg /L 之間，監測藥物相關(guān)不良反應，并警惕與其他藥物的相互作用。
2022年11月10日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已將米托坦片的上市申請納入了優(yōu)先審評，針對的適應癥為：晚期（不可切除、轉移性或復發(fā)性）腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）的對癥治療。10個(gè)月即獲得快速批準，這也是該藥本次在中國獲批的適應癥。
截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)
米托坦是農藥滴滴滴的片劑？
米托坦嚴格意義上來(lái)說(shuō)，是一種劇毒殺蟲(chóng)劑。這款藥物的中文名叫滴滴滴（DDD），是另一款農藥滴 滴 涕（DDT）的同類(lèi)化合物。DDT在國內一度家喻戶(hù)曉。它在上世紀80年代是農村用于殺死老鼠與其他害蟲(chóng)的主流農藥。關(guān)于米托坦的通俗解釋是，它是細胞抑制劑和殺蟲(chóng)劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分"是一種類(lèi)固醇激素合成抑制劑和抑制細胞生長(cháng)的抗腫瘤藥物"。
1945年，化學(xué)家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質(zhì)與DDT類(lèi)似，但毒 性低于DDT。它的致毒原理引起了美國國家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲(chóng)劑，會(huì )引起腎上腺皮質(zhì)的細胞毒 性和萎縮，包括肝損害。這兩種農藥混合后出現的潛在治療作用于1949年首次得到認可，當時(shí)的一位醫生Nelson在報告中說(shuō)，這種農藥在狗身上的作用較為強烈，在人身上的作用一般。當時(shí)人們普遍認為這是一種狗藥。
1960年，Bergenstal及其同事在美國內科醫師學(xué)會(huì )第41屆年會(huì )上提出了對腎上腺皮質(zhì)癌化學(xué)治療的方法，并將這種改良后的"農藥"，率先在轉移性腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）患者中臨床應用，并使腫瘤消退。隨后的報告支持了這款"農藥"在無(wú)法切除的ACC中的作用；這可能是人類(lèi)歷史上第一次使用農藥"DDD"治療腎上腺皮質(zhì)癌，這也是自腎上腺皮質(zhì)癌于1886年發(fā)現后，首次有一個(gè)針對性的藥物。
Lysodren米托坦（mitotane）于1970年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，并于2004年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見(jiàn)病藥物。隨后，米托坦在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國香港（1989年）、韓國（2001年）等多個(gè)國家和地區批準上市。米托坦原由美國施貴寶公司（Bristol Myers Squibb SpA） 生產(chǎn)，后轉讓至歐洲法國HRA公司生產(chǎn)，目前法國Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商，且全球僅有該藥廠(chǎng)一家生產(chǎn)。2018年、2019年中國曾通過(guò)臨時(shí)進(jìn)口途徑（不用臨床試驗）進(jìn)口了部分藥品，但并未能解決國內腎上腺皮質(zhì)癌病人的用藥難問(wèn)題。據估計，在中國可能有10000名左右的腎上腺皮質(zhì)癌病人。
杰諦醫藥將米托坦收入囊中
公開(kāi)資料顯示，HRA Pharma Rare Diseases已委托杰諦醫藥作為大中華地區唯一指定的米托坦獨家授權代理商，負責米托坦在中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)、中國臺灣地區等地的藥品注冊、醫保申請、推廣服務(wù)和患者支持工作。杰諦醫藥是一家專(zhuān)注于罕見(jiàn)病醫藥服務(wù)的公司。除米托坦外，杰諦醫藥近兩年還計劃在中國大陸上市肝豆狀核變性治療藥物鹽酸曲恩汀；杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）治療藥物愛(ài)塔樂(lè )倫；I型酪氨酸血癥治療藥物尼替西農；N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（NGASD）、丙酸血癥和急性高氨酸血癥治療藥物卡谷氨酸等等，致力于滿(mǎn)足國內對于罕見(jiàn)病治療藥物缺乏之需求。
米托坦血藥濃度監測一直是困擾腎上腺皮質(zhì)癌治療醫生和患者的重大問(wèn)題。因為米托坦的有效治療濃度窗極窄（2021版米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌專(zhuān)家共識建議建議為14-20mg/L）。低于這個(gè)濃度無(wú)法達到最 佳治療效果，高于這個(gè)濃度患者又承受了不必要的藥物副作用和額外的經(jīng)濟壓力。據了解，北京協(xié)和醫院藥劑科、上海的瑞金醫院等多所醫院已建立米托坦血藥濃度測定的高效液相色譜法，并進(jìn)行了上百例臨床研究。但目前，內地大部分醫院尚不能對米托坦藥物濃度進(jìn)行監測，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性。
基于以上情況，杰諦醫藥科技（上海）有限公司，廣州阿爾法互聯(lián)網(wǎng)醫院，香港邁極康醫療中心，上海錦測醫學(xué)檢驗所聯(lián)合在中國大陸地區推出了米托坦血藥濃度監測服務(wù)，旨在為目前廣大通過(guò)HRA PHARMA RARE DISEASE藥廠(chǎng)授權渠道在海外獲取米托坦藥物的中國大陸患者提供這項服務(wù)。
據了解，米托坦這款藥物在美國500毫克的價(jià)格，約為1,359美元（100片）。香港藥房?jì)r(jià)格則為9000多港元。患者若按最大劑量服用，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花費4000美元左右。
目前這款藥物在中國大陸的定價(jià)還未可知，期待這款腎上腺皮質(zhì)癌藥物不是天價(jià)并且能順利進(jìn)入醫保，造福更多的患者。
參考來(lái)源：
1. 吉帝藥品公司官網(wǎng). From http://giddi.cn/productservice/show.php?id=136
2. HRA Pharma Rare Diseases官網(wǎng). From https://www.hra-pharma-rare-diseases.com/our-expertise/adrenocortical-carcinoma
3. 香港邁極康醫療中心官網(wǎng)
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