8月21日，Geron Corporation宣布其潛在“first-in-class”端粒酶抑制劑Imetelstat用于治療低危骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）患者的輸血依賴(lài)性貧血的新藥申請（NDA）獲FDA受理。該公司預計在今年第四季度在歐盟提交Imetelstat的上市申請。Imetelstat是Geron Corporation成立以來(lái)首 款申報上市的產(chǎn)品，同是也是全球第一款申報上市的端粒酶抑制劑。
Imetelstat主要是以端粒酶RNA模板為靶點(diǎn)，競爭性抑制端粒酶活性。臨床前實(shí)驗與臨床試驗數據顯示，Imetelstat通過(guò)靶向端粒酶來(lái)抑制髓性血液惡性腫瘤中惡性干細胞和祖細胞的不可控增殖，并導致癌細胞凋亡和潛在改變疾病進(jìn)程。
此次NDA主要是基于一項II/III期研究（IMerge）的積極結果。該研究共納入178例非5號染色體長(cháng)臂缺失、依賴(lài)輸血的成人LR-MDS患者，這些患者在接受促紅細胞生成素（ESA）治療后疾病進(jìn)展或者對ESA不耐受。試驗組患者接受每4周1次7.5mg/kg Imetelstat治療，對照組則接受安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)為第8周無(wú)需輸血的患者比例（即RBC-TI，紅細胞輸血獨立率）。
結果顯示，Imetelstat組患者無(wú)需輸血的比例顯著(zhù)高于安慰劑組（39.8% vs. 15.0%;P<0.001），無(wú)需輸血的時(shí)間亦更加持久（51.6 vs. 13.3周；P<0.001）。安全性方面，未報告新的安全信號，最常見(jiàn)的3-4級不良事件為血小板減少癥和中性粒細胞減少癥。Imetelstat組和安慰劑組發(fā)生3級出血和感染事件的比例相似。
多項研究結果顯示，骨髓增殖性腫瘤（MPN）由于細胞過(guò)度增殖，導致端粒縮短，端粒酶活性上調，這為Imetelstat治療MPN奠定了一定理論依據。目前，Imetelstat針對原發(fā)性血小板增多癥（ET）和骨髓纖維化（MF）的治療已顯示出較好的臨床前及臨床活性，但對其應用于MPN治療的有效性和安全性尚需要更多隨機、多中心、大樣本的臨床試驗數據以證實(shí)。
THIO：下一款重磅端粒藥物？
端粒是真核生物染色體末端的DNA重復序列，能夠保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。正常細胞每次染色體復制后，后隨鏈上的染色體末端是無(wú)法被復制的，這會(huì )導致端粒的縮短。當端粒縮短到極限長(cháng)度時(shí)，會(huì )誘導持續的DNA損傷反應導致基因組不穩定，從而引發(fā)細胞衰老或凋亡。
癌細胞與正常細胞的不同就在于其通過(guò)激活端粒維持機制（TMM）來(lái)延長(cháng)端粒形成無(wú)限復制模式。與癌細胞不同的是，人體內除了部分干細胞群，正常的體細胞缺乏端粒維持機制，基本>85%的人類(lèi)癌癥中均存在端粒酶，端粒酶對癌細胞的增殖和生殖永生有重大貢獻。因此靶向端粒維持一直是研究治療絕大多數癌癥的一個(gè)方向，但端粒酶抑制劑在過(guò)往研發(fā)中又極具挑戰，至今沒(méi)有相關(guān)藥物上市。
除了此次申報上市的Imetelstat，還有一款在研的端粒藥物THIO同樣值得關(guān)注。6-THIO-2'-脫氧鳥(niǎo)苷是一種端粒酶底物前體核苷類(lèi)似物，容易通過(guò)端粒酶摻入新合成的端粒中。THIO，又名6-硫代-dG，6-硫代-2'-脫氧鳥(niǎo)苷，是一種由MAIA公司研發(fā)的潛在同類(lèi)首 創(chuàng )小分子，是目前臨床開(kāi)發(fā)中唯一的直接于端粒的靶向藥。
THIO作為一種端粒靶向藥，被端粒酶識別并摻入癌細胞的端粒中，THIO會(huì )損害端粒結構和功能，導致染色體末端“解封”，從而導致腫瘤細胞快速死亡；與其他直接端粒酶抑制劑相比，THIO導致DNA損傷優(yōu)先定位在端粒中，從而迅速導致端粒酶陽(yáng)性腫瘤細胞中的細胞死亡，但不會(huì )導致端粒酶無(wú)活性的正常細胞死亡。根據 THIO 對肝細胞癌 (HCC) 和小細胞肺癌 (SCLC) 的臨床前療效，FDA 已授予 2 個(gè)孤兒藥稱(chēng)號。
體內臨床前模型顯示，低劑量的THIO聯(lián)合抗PD-L1或抗PD1治療，在結直腸癌、肝 臟和小細胞肺癌模型中獲得了令人鼓舞的結果：可完全消除晚期腫瘤，并產(chǎn)生了癌細胞特異性免疫記憶，其中免疫系統在長(cháng)時(shí)間后繼續對癌細胞具有活性，無(wú)需額外治療。
MAIA公司近期宣布正在進(jìn)行的THIO-101 II期試驗A部分安全性導入期的疾病控制數據，該研究評價(jià)THIO序貫聯(lián)合cemiplimab（PD-1抑制劑）治療晚期NSCLC患者。在入組THIO-101并完成至少1次基線(xiàn)后緩解評估的前11例患者中，9例（82%）達到疾病控制的主要終點(diǎn)。所有入組患者既往接受過(guò)2線(xiàn)或2線(xiàn)以上治療失敗，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和含鉑化療。此時(shí)未進(jìn)行新的安全性分析。
MAIA公司即將進(jìn)行一項多中心、開(kāi)放標簽的2期臨床試驗THIO-102，旨在評估THIO與抗PD-1（帕博利珠單抗）或抗PD-L1（阿替利珠單抗）藥物的依次給藥組合對于端粒酶陽(yáng)性的腫瘤患者的安全性和療效。按照創(chuàng )新的籃式（basket）/傘式（umbrella）試驗設計，該試驗分為四個(gè)小組，包括小細胞肺癌、肝癌、結直腸癌和所有類(lèi)型的實(shí)體瘤。第一個(gè)分組旨在評估THIO作為小細胞肺癌的一線(xiàn)治療的效果，即將THIO加入到目前的標準治療中。在其他的隊列中，MAIA公司計劃評估THIO與阿替利珠單抗或帕博利珠單抗的依次給藥組合，目的是在A(yíng)部分試驗中按腫瘤類(lèi)型選擇出最 佳治療組合，并擴展到B部分研究；B部分試驗包括了多個(gè)關(guān)鍵性研究臂，以尋求加速批準。THIO-102試驗有望為T(mén)HIO提供超過(guò)9個(gè)額外的適應癥, 加上現有的非小細胞肺癌試驗是另一個(gè)適應癥，有可能使THIO總共獲得超過(guò)10個(gè)適應癥。
參考來(lái)源
1.https://ir.maiabiotech.com/news-events/press-releases/detail/71/maia-biotechnology-reports-updates-on-disease-control-rates
2.ADDING MULTIMEDIA: MAIA Biotechnology’s Telomere-targeting Agent THIO, in Combination With Checkpoint Inhibitor Immune Therapies Atezolizumab (anti-PD-L1) or Pembrolizumab (anti-PD-1), Demonstrated Significantly Greater Tumor Inhibition，Retrieved Feb 14th, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230213005224/en/
3.https://www.onclive.com/view/thio-followed-by-cemiplimab-shows-early-promise-in-advanced-nsclc
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