美國(guó)時(shí)間7月20日,F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)第一三共(Daiichi Sankyo)的創(chuàng)新藥quizartinib(Vanflyta)上市,用于治療FLT3-ITD突變的新診斷急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)成人患者。
PART.01
幾度被拒 終獲FDA批準(zhǔn)
第一三共表示,quizartinib是首 個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)用于治療FLT3-ITD陽(yáng)性AML的FLT3抑制劑,并涵蓋新診斷AML的三個(gè)治療階段——未移植患者的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療。目前,quizartinib也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的加速評(píng)估,同時(shí)第一三共也在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)quizartinib在初診FLT3-ITD陽(yáng)性的AML患者中,作為維持治療給藥的3期臨床。
圖1. quizartinib獲FDA批準(zhǔn),來(lái)源:FDA官網(wǎng)
三個(gè)月前,第一三共宣布,F(xiàn)DA需要更多時(shí)間來(lái)審查quizartinib的NDA,將PDUFA日期延長(zhǎng)3個(gè)月至7月24日。FDA表示,需要有更多時(shí)間審查本申請(qǐng)中包含的擬議風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(REMS)的更新請(qǐng)求。Quizartinib有QT間期(QT間期即QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間,反應(yīng)心室肌除極和復(fù)極全過(guò)程)延長(zhǎng)、心搏驟停和心臟驟停的黑框警告,只能通過(guò)一項(xiàng)名為 “Vanflyta REMS”的新計(jì)劃來(lái)獲得批準(zhǔn)。
Quizartinib是一款口服、具選擇性的II型第二代FLT3抑制劑,曾獲FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定、快速通道資格和優(yōu)先審評(píng)資格。2019年6月,該藥在日本獲批上市,用于治療攜帶FLT3-ITD基因變異的復(fù)發(fā)/難治性(R/R)急性骨髓性白血?。ˋML)患者。
圖2. Quizartinib(奎扎替尼)知識(shí)圖譜,來(lái)源:藥渡數(shù)據(jù)
但其在海外市場(chǎng)的上市計(jì)劃卻接連遭遇滑鐵盧。在日本獲批3天之后,quizartinib卻一度遭到FDA拒絕。彼時(shí),F(xiàn)DA認(rèn)為,第一三共提交的數(shù)據(jù)或有偏倚,對(duì)數(shù)據(jù)可信性提出質(zhì)疑。專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)以3比8的投票結(jié)果,建議不批準(zhǔn)quizartinib用于治療FLT3-ITD AML的申請(qǐng)。
與此同時(shí),當(dāng)年10月quizartinib再次被EMA拒之門(mén)外,官方給出的理由是:盡管臨床研究結(jié)果表明,接受quizartinib治療的患者總體生存率略有改善,但臨床研究仍存在重要局限性,quizartinib的有效性無(wú)法得到充分證明,quizartinib的收益不超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)。
多年來(lái),第一三共一直在爭(zhēng)取該藥物在美國(guó)獲批,并補(bǔ)充了更多臨床結(jié)果數(shù)據(jù)。根據(jù)FDA新聞稿,quizartinib聯(lián)合化療治療急性髓細(xì)胞白血病的療效已在QuANTUM-First試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),共入組了539名新診斷的FLT3-ITD陽(yáng)性AML患者?;颊唠S機(jī)(1:1)接受quizartinib(n=268)或安慰劑(n=271)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固治療,然后繼續(xù)接受單藥維持治療。
研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,接受quizartinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療治療,然后繼續(xù)接受quizartinib單藥治療的患者,總生存期(OS)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%(HR為0.78)。雖然完全緩解(CR)率在兩組之間相似,但quizartinib組患者CR的中位持續(xù)時(shí)間是安慰劑組的三倍多(38.6個(gè)月 VS 12.4個(gè)月)。
PART.02
急性髓細(xì)胞白血病與FLT3
急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)是成人中常見(jiàn)的一種白血病,約占所有白血病病例的三分之一。作為一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥,AML患者的癌變白細(xì)胞迅速增長(zhǎng),它們不但不能行使正常功能,而且影響正常血細(xì)胞的生成。AML患者的5年生存率約為30.5%。
FLT3是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白,通常由造血干細(xì)胞表達(dá),通過(guò)各種信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)與分化,在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。FLT3基因突變是AML患者中常見(jiàn)的基因變異。與野生型(WT)FLT3患者相比,F(xiàn)LT3突變的AML患者預(yù)后較差。
FLT3突變主要有兩種類(lèi)型:內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變(FLT3-ITD)和點(diǎn)突變(FLT3-TKD)或缺失。FLT3-ITD是最常見(jiàn)的FLT3基因突變,其中約有25%新確診的AML病患帶有FLT3-ITD突變,此突變與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加和較短的總生存期相關(guān)。FLT3-ITD 突變和高等位基因比率已被確定為驅(qū)動(dòng)突變,并與就診時(shí)白血病負(fù)擔(dān)增加和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān)。
圖3. FLT3蛋白結(jié)構(gòu)
PART.03
治療AML的FLT3抑制劑
國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
隨著藥物的發(fā)展演變,F(xiàn)LT3抑制劑出現(xiàn)了明顯的代系差異。米哚妥林(Midostaurin)、舒尼替尼、索拉非尼和來(lái)他替尼(Lestaurtinib)等藥物屬于第一代FLT3抑制劑,這類(lèi)抑制劑通常屬于非特異性的多靶點(diǎn)TKI抑制劑,對(duì)FLT3缺乏特異性,易導(dǎo)致脫靶毒 性。吉瑞替尼、奎扎替尼(quizartinib)、克瑞蘭尼(crenolanib)屬于更具選擇性和有效性的抑制劑為第二代藥物,作為選擇性靶向FLT3抑制劑,與第一代抑制劑相比,療效更好,特異性更強(qiáng)。
雖然第一代藥物已經(jīng)上市,如舒尼替尼、索拉非尼等,但該類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域并不在AML,而且AML適應(yīng)癥也并未獲得批準(zhǔn)。未來(lái)國(guó)內(nèi)AML FLT3靶向治療,還是會(huì)集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林中。在這三款藥物中:
吉瑞替尼率先在國(guó)內(nèi)獲批;
奎扎替尼雖然在開(kāi)展一線治療的探索,不過(guò)仍然處于Ⅲ期臨床起始階段,能否取得優(yōu)勢(shì)尚不得而知;
米哚妥林已經(jīng)獲得臨床研究批準(zhǔn),尚未進(jìn)行臨床研究信息公示,落后較多,不過(guò)米哚妥林聯(lián)合化療可有效延長(zhǎng)患者生存期。
總體而言,國(guó)內(nèi)針對(duì)FLT3突變的AML治療的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng),未來(lái)一段時(shí)間的看點(diǎn)還是在吉瑞替尼和奎扎替尼之間。
表1. 已獲批AML適應(yīng)癥的FLT3抑制劑
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),目前在國(guó)內(nèi)開(kāi)展研究的FLT3抑制劑藥物共有40個(gè)左右,約25%計(jì)劃開(kāi)發(fā)AML適應(yīng)癥,其中東陽(yáng)光的苯磺酸克立福替尼、石藥集團(tuán)的SKLB-1028、以嶺藥業(yè)的XY0206處于第一梯隊(duì),已經(jīng)進(jìn)入3期臨床;合肥合源HYML-122、廣州再極醫(yī)藥MAX-40279、貝達(dá)藥業(yè)MRX-2843處于2期臨床;藥捷安康TT-00973、上海海和HH-30134、賽嵐醫(yī)藥的CTS-2016尚處于1期臨床階段。
表2. 國(guó)內(nèi)擬開(kāi)發(fā)AML適應(yīng)癥的FLT3抑制劑
SKLB-1028
SKLB1028是石藥集團(tuán)研發(fā)進(jìn)展最快的化藥原研藥,屬于多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑,主要作用靶點(diǎn)包括:FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等。臨床前研究顯示,其在研新藥對(duì)白血病、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤,尤其是FLT3-ITD突變的急性髓性白血病具有很好的抑制作用,以及有良好的耐受性。目前,SKLB1028治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者的隨機(jī)、開(kāi)放、挽救性化療對(duì)照、多中心Ⅲ期研究正在開(kāi)展中。
苯磺酸克立福替尼片
苯磺酸克立福替尼片(HEC73543)是新一代、高特異性的FLT3抑制劑,可以阻斷FLT3-ITD突變引起的FLT3信號(hào)通路持續(xù)活化,從而抑制AML細(xì)胞的無(wú)限增殖及抗凋亡作用,最終達(dá)到治療AML的效果。較第一代藥物相比,具有脫靶效應(yīng)低、安全性較高的優(yōu)勢(shì)。
近期,苯磺酸克立福替尼片(HEC73543)登記啟動(dòng)一項(xiàng)Ⅲ期臨床,該項(xiàng)試驗(yàn)將基于總生存期比較克立福替尼與挽救性化療,在一線急性髓性白血病(AML)治療后復(fù)發(fā)或難治的攜帶FLT3-ITD突變AML患者的臨床獲益,及評(píng)估克立福替尼的完全緩解率。
XY0206
XY0206片是以舒尼替尼為先導(dǎo)化合物,在其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造而得到的 2-吲哚酮類(lèi)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。與舒尼替尼相比,XY0206有以下特點(diǎn):具有相似的抑酶譜,可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs;對(duì)FLT3的抑制活性更強(qiáng),對(duì)FLT3-ITD及FLT3-TKD具有雙重抑制活性(對(duì)FLT3-ITD最為敏感,IC50:0.76nM),可克服II型酪氨酸激酶抑制劑耐藥性。
目前,XY0206片用于治療FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的Ⅲ期臨床正在開(kāi)展中。
結(jié) 語(yǔ)
總而言之,F(xiàn)LT3抑制劑在AML的治療上已經(jīng)顯現(xiàn)并發(fā)揮了重要作用,但FLT3抑制劑在AML的治療上依舊存在諸多問(wèn)題,多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑常因?yàn)檫x擇性不高而導(dǎo)致不良反應(yīng);選擇性FLT3可以避免多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑不良反應(yīng)多的缺點(diǎn),但依舊存在耐藥、復(fù)發(fā)等問(wèn)題。
所以,藥物研發(fā)人員針對(duì)FLT3這一靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)研究仍然在路上,近年來(lái)開(kāi)發(fā)的FLT3共價(jià)抑制劑、FLT3降解劑給基于FLT3這一靶點(diǎn)的AML治療策略帶來(lái)了很大的機(jī)遇,將是AML藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)方向。
參考資料:
1.Jennifer C Zhao, Sonal Agarwal, A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia.Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2021.100905.
2.Kiyoi H, Kawashima N, Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2): 312–22.
3.Hitoshi Kiyoi ,Naomi Kawashima.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor developmentReceived: 11 November 2019.DOI: 10.1111/cas.14274.
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