近日，徐諾藥業(yè)宣布其具有"Best-in-class"潛力的HDAC抑制劑艾貝司他針對3種不同適應癥的臨床試驗均取得關(guān)鍵進(jìn)展，其中兩項為全球最 佳數據。
1.艾貝司他與楊森的BTK抑制劑伊布替尼聯(lián)用治療套細胞淋巴瘤的美國1期臨床順利完成，取得的完全緩解率（腫瘤完全消失的比例）高達71%，展示了全球最 佳的完全緩解率。
2.美國FDA批準艾貝司他做為1線(xiàn)或2線(xiàn)用藥治療腎癌的全球注冊3期方案的修訂方案。此前，艾貝司他與培唑帕尼聯(lián)用治療腎癌的1期臨床研究數據顯示，腎癌患者獲得了長(cháng)達27.65個(gè)月的中位總生存時(shí)間（mOS），是治療腎癌的全球最 佳數據。
3. 艾貝司他與替莫唑胺聯(lián)用治療復發(fā)性膠質(zhì)瘤（GBM）的美國1期臨床試驗已啟動(dòng)，臨床前研究表明，艾貝司他可高效地穿過(guò)血腦屏障，并與替莫唑胺產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應，增強替莫唑胺療效并改善膠質(zhì)瘤患者存活率。
艾貝司他是一種新型 GBM 特征特異性HDAC抑制劑，正在申報國家1類(lèi)新藥，主要治療淋巴瘤和腎癌。徐諾藥業(yè)擁有艾貝司他的全球獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。
HDAC抑制劑抗腫瘤機制
組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑是基于表觀(guān)遺傳學(xué)理論發(fā)現的一類(lèi)新型藥物，核小體作為真核生物染色質(zhì)的基本單位，通過(guò)對組蛋白核心的 N 端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修飾作用而影響細胞的功能。組蛋白乙酰化酶（Histone acetylase，HAT）及組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDAC）之間的動(dòng)態(tài)平衡控制著(zhù)染色質(zhì)的結構和基因表達。當組蛋白去乙酰化水平增加，乙酰化水平相對降低，即會(huì )導致正常的細胞周期與代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤及神經(jīng)退行性變。HDAC抑制劑以HDAC為靶標，通過(guò)抑制HDAC活性，調節組蛋白的乙酰化狀態(tài)，促進(jìn)抗腫瘤轉錄因子的轉錄和表達，調控相關(guān)信號通路，發(fā)揮抗腫瘤的生物效應。研究顯示，HDAC抑制劑能通過(guò)促進(jìn)細胞分化，阻滯細胞周期，誘導細胞凋亡，上調腫瘤抑制基因如p21cip/WAF的表達等作用，發(fā)揮抗腫瘤效應。
HDAC抑制劑研究進(jìn)展
作為一個(gè)成熟的抗癌靶點(diǎn)，HDAC抑制劑目前的適應癥主要集中在血液疾病，且大部分產(chǎn)品都在進(jìn)行新的適應癥的臨床試驗，如乳腺癌，非小細胞肺癌，胰 腺癌等。隨著(zhù)研究深入，其適應癥范圍可能增加。
目前，全球已經(jīng)批準上市的HDAC抑制劑共有5款。伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他為美國FDA批準上市，用于臨床治療外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；西達本胺（商品名：愛(ài)普莎®）由我國NMPA批準上市，用于外周T細胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西達本胺為HDAC I類(lèi)及HDAC10亞型選擇性抑制劑外，其它四個(gè)均為HDAC泛抑制劑。
國內適應癥為血液腫瘤相關(guān)疾病的藥物處于臨床階段的主要有8個(gè)。如表3所示，進(jìn)展最快的恩替諾特和艾貝司他均已進(jìn)入臨床III期；雙替尼他、普依司他正在開(kāi)展臨床II期。
國內在研HDAC抑制劑情況
恩替諾特
恩替諾特是一種新型、口服的HDAC抑制劑，通過(guò)選擇性抑制I類(lèi)HDAC，特別是針對有代表性的HDAC 1、2、3亞型，從而改善和調節組蛋白的超乙酰化并促進(jìn)特定基因的轉錄活化，最終抑制細胞增殖、加快終末分化和/或誘導凋亡。億騰景昂2013年與Syndax Pharmaceuticals（NASDAQ:SNDX）簽訂授權許可協(xié)議，獲得恩替諾特在中國大陸研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。今年1月，恩替諾特首次在國內申報上市，用于治療激素受體（HR）陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體 2（HER-2）陰性晚期乳腺癌患者。恩替諾特在國內目前僅開(kāi)發(fā)了乳腺癌適應癥，不過(guò)全球范圍來(lái)看，恩替諾特布局的領(lǐng)域還包括血液系統腫瘤（霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性髓系白血病等）、結直腸癌、膽管癌、輸卵管癌、腹膜癌等，曾探索的聯(lián)用組合包括 K 藥、T 藥、恩扎盧胺等。
雙替尼他（BEBT-908）
雙替尼他是由必貝特醫藥自主研發(fā)的國內首 個(gè)PI3K/HDAC雙靶點(diǎn)抗腫瘤1類(lèi)新藥，能夠選擇性抑制具有協(xié)同作用的核心靶點(diǎn)，破壞腫瘤信號通路網(wǎng)絡(luò )，對多種血液腫瘤和實(shí)體瘤均具有很強的抗腫瘤作用。已于2021年9月被CDE納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)過(guò)至少2種系統治療后復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
目前，雙替尼他已完成治療復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤（rrDLBCL）的IIa期臨床研究，獲得了安全有效的數據，正在開(kāi)展關(guān)鍵驗證II期臨床試驗。除此之外，雙替尼他正在開(kāi)展的其它臨床試驗有：治療復發(fā)難治T細胞淋巴瘤II期臨床試驗；治療復發(fā)難治濾泡淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤和淋巴細胞白細胞II期臨床試驗；以及單藥治療PIK3CA突變晚期實(shí)體瘤、聯(lián)合氟維司群治療ER+/HER2-晚期乳腺癌、聯(lián)合PD1/PD-L1單抗治療晚期實(shí)體瘤三個(gè)Ib/II期臨床試驗。
參考來(lái)源
1.CDE官網(wǎng)
2.徐諾藥業(yè)官網(wǎng)
3.億騰景昂藥業(yè)官網(wǎng)
4.Frew AJ，Johnstone RW，Bolden JE．Enhancing the apoptotic and therapeutic effects of HDAC inhibitors[J]．Cancer Lett，2009，280(2)：125—133．Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr Opin Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559.
5.Johnstone R，Ruefli A，Lowe S．Apoptosis：a link between caneer genetics and chemotherapy[J]．Cell，2002，108(2)：153—164．
6.Roth SY，Denu Ji，Allis CD．Histone aeetyltransferases[J]．Annu Rev Biochem，200l，70：81—120．
7.Marks P．Xu WS．Histone deacetylase inhibitors：potential in cancer therapy[J]．J Cell Biochem，2009，107(4)：600—608．
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