藥品在共線(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中，有效的清潔方法是防止同品種間和不同品種間的污染和交叉污染的重要手段，為此生產(chǎn)企業(yè)需要制訂生產(chǎn)設備的清潔規程，有時(shí)還需制定不同品種各自的清潔規程，為證明清潔規程的有效性，有們需要進(jìn)行確認和驗證，證明設備在使用后再清潔，清潔的效果是符合我們的要求的，當然經(jīng)過(guò)驗證后，如果遇到在原有生產(chǎn)線(xiàn)上增加了新的品種的話(huà)，可能就會(huì )涉及到清潔方法是否有依然有效的問(wèn)題，如果經(jīng)評定新增品種更加難以清潔，那么就需要進(jìn)行清潔程序再驗證，驗證后會(huì )得出兩個(gè)結果，第一種結果驗證通過(guò)，原有的清潔規程可以適用于新增加品種的清潔，新增品種按現有清潔規程清潔就可以。第二種結果就是驗證不通過(guò)，現在的清潔規程不適用于新品種的生產(chǎn)，需要開(kāi)發(fā)新的清潔方法，順便說(shuō)一句，新產(chǎn)品進(jìn)入車(chē)間之前，研發(fā)部門(mén)就應對預計進(jìn)行車(chē)間的這個(gè)新品種的理化性質(zhì)等進(jìn)行一個(gè)評估，了解它的去除方法，對現有清潔規程的適用性有一個(gè)評估，否則在進(jìn)入車(chē)間再去做這件事，也許會(huì )有些來(lái)不及。如果清潔驗證不通過(guò)，說(shuō)明還有產(chǎn)品殘留在設備上，那你的設備在沒(méi)有清潔干凈之前怎么使用？怎么評估對下一產(chǎn)品的影響。
這也是筆者現在所遇到的問(wèn)題，第一個(gè)問(wèn)題是我車(chē)間計劃引進(jìn)行了一個(gè)新品種，準確的說(shuō)是MAH想在我們的生產(chǎn)線(xiàn)上生產(chǎn)，我們生產(chǎn)線(xiàn)上只的一個(gè)品種，假如增加后就變成了兩個(gè)，涉及了共線(xiàn)生產(chǎn)，因此需要進(jìn)行清潔驗證，MAH方面，進(jìn)行了清潔分析方法的驗證，并完成了轉移，我們QC又依據清潔分析方法進(jìn)行了再驗證，分析方法驗證通過(guò)。核對完生產(chǎn)設備，進(jìn)行設備比對，覺(jué)得可行，就進(jìn)行了試生產(chǎn)，生產(chǎn)完成后，按我車(chē)間原有的清潔規程進(jìn)行了清潔，我們進(jìn)行了清潔驗證取樣，結果發(fā)現檢驗結果不合格，并且送檢的空白取樣棉簽也是不合格的，這說(shuō)明有問(wèn)題啊，要么取樣工具對檢驗有影響，要么產(chǎn)品殘留不合格，后來(lái)在下一次中試生產(chǎn)后又進(jìn)行了取樣檢測，所有取樣結果和空白樣品依然不合格。所以可以看出我們對產(chǎn)品的了解的不深入，MAH與我們交接時(shí)沒(méi)有重視清潔的問(wèn)題，導致出整個(gè)項目的進(jìn)度受阻。
結合我們清潔驗證的失敗，我總結了清潔驗證失敗有關(guān)的因素供大家參考，可能不是適用于所有劑型或企業(yè)，就當是供大家吐槽了。
筆者遇到的問(wèn)題第二個(gè)問(wèn)題就是，對于復方制劑，一種產(chǎn)品是有多種活性成分，如果我們都對所有的活性成份都進(jìn)行接受限度的計算，在取樣后都進(jìn)行分析，也是可行的，但這樣通常需要制定多個(gè)分析方法驗證方案，針對每一組分，無(wú)形中增加了許多工作量，值得考慮的是從復方制劑的活性成分中再進(jìn)行篩選，結合溶解性、LD50值、PDE、顏色、氣味等，選擇種或者兩種活性成份來(lái)進(jìn)行清潔驗證，如果有可能也可以把幾種活生成份的檢測方法融合在一個(gè)分析方法中，一次進(jìn)樣全部分析出來(lái)。這樣既減少了工作量，也把活干了，可以嘗試一下，也可能我所想到的，有的企業(yè)已經(jīng)做了。
第三個(gè)問(wèn)題，關(guān)于清潔驗證的周期問(wèn)題，如果您共線(xiàn)生產(chǎn)的品種有很多，那么相應的您驗證所采用的品種就會(huì )多，這取決了不同品種所采用不同的清潔規程，每一操作規程都要選擇最差品種進(jìn)行驗證，也就是所有清潔方法都要經(jīng)過(guò)驗證證時(shí)是有效的。清潔驗證的周期就會(huì )很長(cháng)，還有就是法規所關(guān)注的與清潔驗證有關(guān)的幾個(gè)重要條件，法規要求連續生產(chǎn)的最長(cháng)時(shí)間、設備使用后至清潔前的間隔時(shí)間以及設備清潔后的保存時(shí)限對清潔效果的影響。把上述條件都考慮進(jìn)去，我們要在生產(chǎn)安排時(shí)創(chuàng )造這樣的苛刻條件進(jìn)行驗證，有時(shí)候生產(chǎn)安排并不是這樣，我現在遇到的問(wèn)題就是，清潔有效期的驗證，我們計劃將新產(chǎn)品的清潔后的有效期定為10天，但我們現在生產(chǎn)任務(wù)緊，設備不能放置那么長(cháng)的時(shí)間，所以只能等有條件的時(shí)候再做這個(gè)條件，當然也有人說(shuō)，可以將設備清潔后的一個(gè)部件進(jìn)行放置，比如說(shuō)放置一個(gè)料斗的蓋子，在同樣的條件下放置起來(lái)，等到時(shí)間了，取樣檢測微生物是否還處理可接受的限度內（大家討論一下，如果可行我們也這樣做），如果我們具備這樣的生產(chǎn)條件，那還要來(lái)三個(gè)循環(huán)。所以說(shuō)一般清潔驗證的時(shí)間會(huì )拉的很長(cháng)，這是我深有體會(huì )的，一條線(xiàn)也一個(gè)月的時(shí)間在放置，如果是連續生產(chǎn)驗證+清潔后的有效期，這樣的條件對于我們目前來(lái)說(shuō)，是比較難創(chuàng )造的，如果你放置的這個(gè)操作間有其他設備，那放置期間其它設備也是不能用的，說(shuō)這些也就是前期我們的生產(chǎn)安排要合理，“創(chuàng )造”驗證條件，密切關(guān)注生產(chǎn)情況，認真研究生產(chǎn)安排爭取盡早做完。
最后一個(gè)問(wèn)題，就是溝通問(wèn)題，在驗證過(guò)程中我們都是要針對方案進(jìn)行相關(guān)人員的培訓的，但有時(shí)還是會(huì )出現差錯，我記得有一次在清潔完成后還沒(méi)有取樣，生產(chǎn)人員就進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)了，直接導致偏差，為啥呢，因為我培訓了方案內容以后，遇到生產(chǎn)安排調整，又過(guò)了一陣子才生產(chǎn)清潔驗證品種，操作人員都把要驗證這事忘了，我在生產(chǎn)前也沒(méi)有說(shuō)，所以雙方都有責任，沒(méi)辦法只有制定了CAPA，爭取以后不要再出現同樣的問(wèn)題了。溝通無(wú)處不在，良好的溝通的任何時(shí)候都是有益的。
上文筆者的這些案例，問(wèn)題主要是討論了，對于分析方法轉移研究的不夠充分，和產(chǎn)品的預清潔測試沒(méi)有做好，如果問(wèn)題發(fā)生在試驗階段，是好解決的，當直接進(jìn)行驗證時(shí)，影響到了共線(xiàn)生產(chǎn)的所有品種，就有點(diǎn)損失大了，所以說(shuō)對于清潔驗證的前提條件我們一定要做好，人員培訓與再培訓有做好，驗證活動(dòng)中溝通的及時(shí)性上，進(jìn)行了個(gè)人觀(guān)點(diǎn)的表達，還有上述圖表中的因素我們應如何有效避免等，總之清潔驗證是涉及多部門(mén)的共同參與，需要驗證負責人具有一定的溝通協(xié)調能力的，這樣才能增加驗證的成功率，對于清潔驗證的研究本人也是處于起步階段，希望通過(guò)案例引發(fā)一些思想踫撞，對清潔驗證有一些新的理解。
作者簡(jiǎn)介：@第一單打，非常熱愛(ài)制藥行業(yè)，對工作有著(zhù)十分飽滿(mǎn)的工作激情。從事質(zhì)量管理工作中積累了大量的實(shí)踐經(jīng)驗，包括成功的經(jīng)驗和失敗的經(jīng)驗。并在行業(yè)中擁有廣泛的生產(chǎn)一線(xiàn)經(jīng)驗，緊跟政策變化，密切關(guān)注新政策對制藥行未來(lái)的走向，保證企業(yè)的合規的路上平穩前行。
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