結直腸癌是消化系統常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率高。近年來(lái)的研究表明，以結直腸癌干細胞為主導的結直腸癌病理過(guò)程具有多步驟、多階段的特點(diǎn)。由于缺乏高度特異性的標記物和復雜的生物學(xué)特性，目前尚無(wú)針對結直腸干細胞的藥物用于臨床。鐵死亡是一種非凋亡形式的細胞死亡方式，由鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累引起。其在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上具有不同于典型壞死、凋亡和自噬的獨特特征。研究顯示，鐵死亡與結直腸癌耐藥密切相關(guān)，而鐵死亡促進(jìn)劑可以抵抗結直腸癌耐藥，例如，藥物RSL3可以誘導結直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡。因此，藥物開(kāi)發(fā)人員一直在試圖尋找促進(jìn)鐵死亡的"有效靶標"和"特 效 藥"來(lái)應對直腸癌耐藥問(wèn)題。
圖一 Erastin結構式
近期，研究人員發(fā)現SLC7A11是誘導結直腸癌干細胞發(fā)生鐵死亡的有效靶標，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin（結構式如圖一所示）是可以通過(guò)該靶標有效逆轉結直腸癌耐藥。
圖二 結直腸癌細胞--腫瘤微球--耐藥細胞干性研究
圖圖二所示，研究人員首先對結直腸癌細胞--腫瘤微球--耐藥細胞的干性進(jìn)行了比較研究。結果顯示，腫瘤微球和耐藥細胞的干性標志物ALDH1明顯高于普通癌細胞；形成的球體大小明顯大于普通癌細胞、數量明顯多于普通癌細胞；干性蛋白Sox2和Oct4明顯高于普通癌細胞；成瘤能力明顯高于普通癌細胞。這些數據表明，腫瘤微球和耐藥細胞的干性明顯高于普通癌細胞。
圖三 結直腸癌干細胞SLC7A11高表達
研究人員對結直腸癌干細胞的進(jìn)一步研究發(fā)現，結直腸癌細胞干性越高，則半胱氨酸越高、谷胱甘肽越高，而ROS越低，說(shuō)明干性越高，抗鐵死亡特征越明顯。特別的，研究人員發(fā)現干性越高，SLC7A11的表達越高，顯示SLC7A11可以做為靶向鐵死亡來(lái)抵抗結直腸癌干細胞的潛在靶標。
圖四 SLC7A11敲除后鐵死亡特征
SLC7A11敲除后發(fā)現，敲除后的腫瘤干細胞半胱氨酸明顯降低、谷胱甘肽明顯降低，而ROS明顯上調，腫瘤干細胞生存能力明顯降低。顯示 SLC7A11敲除后腫瘤鐵死亡特征上調。
圖五 SLC7A11敲除后腫瘤干性
SLC7A11敲除后腫瘤干性研究顯示， SLC7A11敲除后干性標志物ALDH1明顯下調，球體大小變小，球體數量降低，干性蛋白Sox2和Oct4下調，成瘤能力也明顯下降。顯示 SLC7A11敲除后腫瘤干性下降。
圖六 Erastin抑制效果及半胱氨酸饑餓實(shí)驗
Erastin抑制實(shí)驗顯示，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin對干性高的結直腸癌細胞的抑制效果更加明顯，Erastin給藥后，細胞半胱氨酸含量下降、谷胱甘肽含量下降，ROS含量上調。半胱氨酸饑餓實(shí)驗顯示，半胱氨酸低則癌細胞生存能力低、ROS含量更高、谷胱甘肽含量更低，說(shuō)明半胱氨酸可以抑制鐵死亡。
圖七 Erastin治療效果
最后，研究人員發(fā)現，Erastin給藥后，結直腸癌干性明顯下降，干性標志物ALDH1活性明顯下降，微球大小下降、數量下降。特別地，研究顯示Erastin可以逆轉順鉑耐藥。
總地來(lái)說(shuō)，上述研究證明SLC7A11是應對結直腸癌耐藥的有效靶標，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin可有效促進(jìn)結直腸癌耐藥細胞發(fā)生鐵死亡，從而達到逆轉耐藥的治療效果。這些喜人的結果給未來(lái)應對結直腸癌耐藥找到了方向，也為結直腸癌藥物開(kāi)發(fā)提供了參考。
參考文獻：
1.Iron Regulates the Warburg Effect and Ferroptosis in Colorectal Cancer. Frontiers in Oncology,2021.
2.Targeting SLC7A11 specifically suppresses the progression of colorectal cancer stem cells via inducing ferroptosis. European Journal of Pharmaceutical Sciences,2020.
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