近日，我國專(zhuān)家發(fā)現的新冠治療潛在新藥——千金藤素（Cepharanthine）在近期獲得了國家發(fā)明專(zhuān)利授權，引起了業(yè)內外巨大的關(guān)注。該授權發(fā)明專(zhuān)利顯示，“10uM的千金藤素抑制冠狀病毒復制的倍數為15393倍”，對冠狀病毒抑制效果非常顯著(zhù)，振奮人心。下面我們一起來(lái)看一看該天然產(chǎn)物的合成工藝。
圖一 千金藤素結構式
通過(guò)檢索，目前只有一條千金藤素合成工藝報道，且合成的是千金藤素消旋體。如圖二所示，首先是中間體5的合成，該工藝以醛1做為起始原料，與二溴甲烷反應得到中間體2；中間體2與硝基甲烷在醋酸銨催化下形成中間體3；中間體3在Clemmensen還原條件下還原得到胺基化合物4；化合物4發(fā)生醛基化反應可得到中間體5。
圖二 中間體5的合成
然后研究人員進(jìn)行了中間體9的合成探索。以化合物6為原料，與*****反應得到中間體7；中間體7在Clemmensen還原條件下還原得到胺基化合物8；化合物8的氨基經(jīng)過(guò)Cbz保護得到中間體9。
圖三 中間體9的合成
接著(zhù)，研究人員使用中間體5與中間體9反應，通過(guò)Ullmann縮合、脫醛基即可得到中間體10。
圖四 中間體10的合成
中間體13的合成以羧酸11為原料，經(jīng)過(guò)酯化反應得到中間體12，中間12脫去芐基保護即可得到。
圖五 中間體13的合成
中間體16的合成以化合物14為原料，首先與硫酸二甲酯在碳酸鉀的催化下發(fā)生甲基化反應得到中間體15；中間體15與中間體13經(jīng)Ullmann縮合反應后，在對甲苯磺酸條件下水解得到中間體16。
圖六 中間體16的合成
得到以上中間體后，研究人員展開(kāi)了千金藤素消旋體的最終合成。中間體10與中間體16進(jìn)行酰胺縮合反應可得到中間體17；中間體17在碳酸鈉條件下水解得到中間體17；中間體17在文獻條件下發(fā)生環(huán)化反應得到中間體18；中間體18通過(guò)比施勒-納皮耶拉爾斯基（Bischler-Napieralski）反應，然后還原即可得到千金藤素消旋體19。
圖7 千金藤素消旋體的合成
目前，千金藤素臨床應用上主要做為白細胞增生藥來(lái)用于白細胞減少癥的治療。其能促進(jìn)骨髓組織增生，進(jìn)而升高白細胞。研究顯示，千金藤素可使外周血白細胞數量升高，可顯著(zhù)預防絲裂霉素引起的白細胞減少，且不會(huì )抑制絲裂霉素的抗癌作用。
此次發(fā)現千金藤素具有顯著(zhù)的冠狀病毒抑制效果，是千金藤素的意外功效，意味著(zhù)其具有巨大的老藥新用潛力。但研究人員表示，該藥物做為冠狀病毒 藥物上市還有較大的距離。
全合成可以為千金藤素的后續應用提供有效保障，但上述工藝雖然可以得到千金藤素消旋體，但距離行業(yè)應用還有距離，該工藝主要存在路線(xiàn)長(cháng)、總產(chǎn)率低、合成的是消旋體而非手性產(chǎn)物等局限性。因此，不管是千金藤素在冠狀病毒感染治療上的應用，還是在千金藤素的合成工藝，都尚需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，需要更多的醫藥研發(fā)人員為之付諸努力。
參考文獻：
1.穿山甲冠狀病毒xCoV及其應用和藥物抗冠狀病毒感染的應用，CN 202010096868，發(fā)明專(zhuān)利；
2.Cepharanthine: a review of the antiviral potential of a Japanese-approved alopecia drug in COVID-19，2020。
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