美國藥典通則<1469> NITROSAMINE IMPURITIES（以下稱(chēng)通則）于2021年12月1日正式實(shí)施。該通則為亞硝胺雜質(zhì)的控制提供了一種基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，對原料藥和制劑中潛存的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行有效的識別、評估并控制。通則主要提供了兩方面的建議：
a) 建立亞硝胺的控制限度，確保這類(lèi)雜質(zhì)的減少或消除；
b) 提供了用于監測亞硝胺水平的分析方法及方法的驗證要求。
亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)屬于高**基因毒類(lèi)雜質(zhì)，它可以通過(guò)多種途徑被引入到醫藥產(chǎn)品中或作為雜質(zhì)產(chǎn)生。它的反應機理主要是，在酸性條件下，仲胺或叔胺與亞硝酸鹽（后者通過(guò)中間降解）發(fā)生化學(xué)反應形成亞硝胺。通則中給出了仲胺形成亞硝胺的化學(xué)反應示意圖如下：
通則適用于七種亞硝胺的評估，包括：N-亞硝基二甲胺（NDMA）、N-亞硝基二乙胺（NDEA）、N-亞硝基二異丙胺（NDIPA）、N-亞硝基乙基異丙胺（NEIPA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）、N-亞硝基甲基苯胺（NMPA）和N-亞硝基甲基氨基丁酸（NMBA）。該清單與 FDA 亞硝胺雜質(zhì)指南中的亞硝胺清單完全一致。如果出現上述列舉之外的亞硝胺雜質(zhì)，生產(chǎn)商需基于其**數據設定限度，并與監管當局確認。
根據經(jīng)驗或文獻報道，通則總結出亞硝胺的主要幾個(gè)來(lái)源：
與FDA及其他官方對亞硝胺雜質(zhì)的控制思路一致，通則要求對潛在的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險評估，充分考慮引入亞硝胺的所有潛在來(lái)源，包括原料藥、賦形劑、水、溶劑、制造工藝、包裝成分和配方穩定性。
通則指出，7種已知的亞硝胺雜質(zhì)具有潛在的和已確定的**，沒(méi)有治療價(jià)值。USP遵循FDA亞硝胺雜質(zhì)控制指南中對這7種亞硝胺限度的設定標準。NDMA 和 NMBA 的可接受攝入量（AI）為 96 ng/day，NDEA、NMPA、NIPEA 和 NDIPA 的可接受攝入量（AI）為 26.5 ng/day。再根據藥品標簽上原料藥（DS）的最大日劑量（MDD，毫克/天），來(lái)計算單個(gè)藥品的最大亞硝胺可接受限度。
如果在一種制劑或原料藥中同時(shí)檢測到多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)，且按最大日劑量（MDD）算得總的亞硝胺水平超過(guò)26.5ng/day，生產(chǎn)商需與監管當局確認合適的可接受攝入量（AI）限度。
由于亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)每日允許暴露量非常低，只有納克級別，所以就要求使用特別靈敏的分析方法來(lái)進(jìn)行亞硝胺的檢測。在大部分情況下推薦使用高靈敏度高選擇性的色譜分離技術(shù)聯(lián)合質(zhì)譜進(jìn)行定量檢測（例如，HPLC-MS/MS，GC-MS/MS）。
適當的樣品制備在痕量雜質(zhì)分析中非常關(guān)鍵。不恰當的樣品制備程序可能人為導致亞硝胺雜質(zhì)的生成或損失。對于亞硝胺雜質(zhì)的分析方法驗證的要求，如果是定量分析方法，驗證建議包括范圍、準確度、重復性、中間精密度和定量限。如果是限度測試，則要包括專(zhuān)屬性、回收率、可檢測性和溶液穩定性。
為了幫助供應商更好地檢測亞硝胺雜質(zhì)，通則提出了四種定量的分析方法（見(jiàn)8.1 Quantitative Procedures）。對于這四種定量分析方法，只需要做藥典方法的確認。
對于限度測試，該通則中未提供方法，只給出一個(gè)樣品制備程序（見(jiàn)8.2 Limit Test Procedures）。更多詳細信息，請參見(jiàn)USP <1469> NITROSAMINE IMPURITIES。
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