10月14日，國內又一家制藥企業(yè)傳來(lái)了好消息，金賽藥業(yè)旗下在研的金妥利珠單抗注射液（Gentulizumab）獲得了美國FDA授予孤兒藥資格，擬用于急性髓系白血病（AML）的治療。公開(kāi)資料顯示，金妥利珠單抗是一款靶向CD47的人源化單克隆抗體，目前正在中國和美國開(kāi)展臨床研究。
此次，金賽藥業(yè)金妥利珠單抗獲得FDA授予治療急性髓系白血病的孤兒藥資格，未來(lái)該藥物在美國的后續研發(fā)及商業(yè)化開(kāi)展等方面將享受到相關(guān)的政策支持，包括獲得研發(fā)資助、享有臨床試驗費用稅收及上市申請費用的等，特別是批準上市后可獲得美國市場(chǎng)7年獨占權。這是國產(chǎn)在研CD47抗體藥物獲得了又一項重要進(jìn)展。
金妥利珠單抗中美兩地的臨床試驗
金妥利珠單抗注射液于2020年12月在美國獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于進(jìn)展期血液系統惡性腫瘤（急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征）的治療。
根據國內藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的信息，目前金妥利珠單抗正在開(kāi)展兩項Ⅰa期臨床試驗，分別用于晚期惡性實(shí)體瘤和淋巴瘤、血液系統惡性腫瘤的研究。
熱門(mén)靶點(diǎn)
CD47是一種廣泛表達于多種癌細胞表面的糖蛋白，在多種癌細胞中都存在過(guò)度表達現象。在體內，腫瘤細胞免疫逃逸的一個(gè)關(guān)鍵機制是通過(guò)過(guò)度表達免疫抑制信號分子CD47，過(guò)表達了CD47的細胞就好像貼了一個(gè)“別吃我”的標簽，阻止體內巨噬細胞吞噬作用的發(fā)揮。
研究發(fā)現，CD47抗體可以阻斷CD47的結合能力，使得巨噬細胞能夠正常識別出腫瘤細胞，進(jìn)而發(fā)揮吞噬、消滅的功能。這類(lèi)潛在的抗體類(lèi)藥物既可以單藥靶向治療，又可以與其他免疫療法聯(lián)合使用，是目前最有開(kāi)發(fā)前景的熱門(mén)腫瘤免疫靶點(diǎn)之一，在實(shí)體瘤及血液瘤的治療領(lǐng)域均有不錯的應用潛力。
開(kāi)發(fā)難度高
值得注意的是，CD47除了在腫瘤表面有廣泛分布之外，還在人體紅細胞表面廣泛表達。鑒于此，靶向CD47的抗體類(lèi)藥物需要具備準確識別出腫瘤細胞、人體紅細胞的能力，然后高度選擇性地與腫瘤細胞結合，否則CD47抗體在發(fā)揮阻斷作用的同時(shí)將會(huì )使得紅細胞暴露在巨噬細胞的吞噬作用的威脅之下，進(jìn)而引發(fā)溶血性貧血。因此，基于CD47靶點(diǎn)的抗體藥物開(kāi)發(fā)難度高，前期的抗體設計顯得尤為重要。
在挑戰上述這一難題時(shí)，Tioma、新基制藥等公司先后折戟。2017年底，Tioma終止了旗下CD47單抗Ti-061在歐洲的一項實(shí)體瘤臨床試驗；2018年底，新基制藥也中止了其CD47單抗CC-90002的臨床試驗，原計劃該抗體藥物將用于急性髓性白血病和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征的治療。
從目前開(kāi)發(fā)適應癥的布局來(lái)看，針對CD47抗體的開(kāi)發(fā)覆蓋了實(shí)體瘤及血液瘤。已有的臨床結果表明，CD47抗體單藥用于實(shí)體瘤的藥效相 對一般，聯(lián)合用藥是未來(lái)的一個(gè)重要開(kāi)發(fā)策略，而用于血液瘤的治療領(lǐng)域則有望率先取得突破。
國產(chǎn)CD47抗體在研藥物代表
截至目前，全球尚無(wú)CD47抗體類(lèi)產(chǎn)品上市，進(jìn)度最快的在研產(chǎn)品處于Ⅲ期臨床階段。據報道，圍繞CD47靶點(diǎn)，全球已布局了在研藥物的制藥企業(yè)超過(guò)了20家，藥物類(lèi)型涉及到單抗、雙特異性抗體等。國產(chǎn)制藥團隊包括了信達生物、天境生物、中山康方生物、再鼎醫藥、恒瑞醫藥、上海津曼特生物、宜明昂科等在內的多家制藥企業(yè)，已經(jīng)開(kāi)展/申報了CD47抗體產(chǎn)品的臨床試驗。
比較而言，國產(chǎn)在研CD47抗體類(lèi)產(chǎn)品與國外的差距較小，且部分制藥企業(yè)表現優(yōu)秀，值得行業(yè)內的期待。
在藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)度方面，信達生物居于國內制藥企業(yè)的領(lǐng)先地位，旗下在研的CD47單抗IBI188目前處于Ⅲ期臨床階段，擬用于治療非霍奇金淋巴瘤，另外一款基于CD47及PD-L1兩個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體已開(kāi)始臨床。
天境生物在中國正式啟動(dòng)一項國際多中心試驗來(lái)佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期多中心擴展研究，旨在評估來(lái)佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療淋巴瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并確定Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量。目前，該研究已完成首例患者給藥，患者招募預計將于未來(lái)數月內全部完成。去年9月初，天境生物與艾伯維就來(lái)佐利單抗達成了一項交易額近30億美元的合作，后者將獲得來(lái)佐利單抗在大中華區以外的國家及地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的許可權。
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