9月8日，CDE官網(wǎng)顯示，信達生物申報的新型抗SIRPα抗體IBI397（Alector 研發(fā)代號：AL008）獲受理。
IBI397靶向CD47-SIRPα信號通路，原本由美國免疫療法開(kāi)發(fā)企業(yè)Alector研發(fā)，2020年3月信達生物與 Alector達成合作，獲得該產(chǎn)品在中國區（包括港澳臺地區）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
IBI397是一款具有獨特雙機理的SIRPα抑制劑，一方面IBI397并非直接阻斷SIRPα與CD47 的結合，而是通過(guò)刺激巨噬細胞上的SIRPα內吞和降解來(lái)降低CD47-SIRPα通路信號，解除免疫抑制；另一方面，IBI397 的 Fc 端可以結合激活型的 Fc gamma 受體來(lái)進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應，達到抑制腫瘤目的。
在臨床前的人源化小鼠腫瘤模型中，數據顯示IBI397可抑制腫瘤生長(cháng)、增強M1型巨噬細胞活性。與其它靶向SIRPα的抗體相比，IBI397可以結合所有常見(jiàn)基因型的SIRPα蛋白，在腫瘤細胞吞噬作用方面具有同類(lèi)最 佳的效能，并且在臨床前研究中未出現紅細胞或血小板的清除等副作用。
目前，信達生物在CD47-SIRPα通路方面已布局3 款產(chǎn)品，除了IBI397還包括 CD47 單抗 IBI188（letaplimab）以及 PD-L1/CD47 雙抗 IBI322，前者已在去年 7 月啟動(dòng)了 Ib/III 期臨床，后者也在去年 3 月啟動(dòng)了I期臨床。
下面我們來(lái)了解下CD47-SIRPα信號通路。
提到SIRPα必不可少的提到CD47。正如提到免疫檢查點(diǎn)分子PD-1，肯定要提到PD-L1。有所不同的是，PD-1主要表達在T細胞上，而SIRPα主要表達在巨噬細胞。T細胞和NK細胞是免疫系統中重要的組成成分，在抗腫瘤免疫中起著(zhù)重要的殺傷作用。巨噬細胞，作為免疫細胞另一重要成分，在腫瘤細胞的識別和清除過(guò)程中起著(zhù)重要作用。
腫瘤細胞免疫逃逸的一個(gè)關(guān)鍵機制就是腫瘤細胞能夠表達"別吃我(don't eat me)"信號蛋白，并利用此信號通路來(lái)躲避巨噬細胞的吞噬作用進(jìn)而免疫逃逸。其中一個(gè)有代表性的分子就是CD47和信號調節蛋白α（SIRPα）組成的通路系統。眾多研究中，抑制癌細胞中CD47-SIRPα信號的療法顯示可以促進(jìn)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，最終限制腫瘤生長(cháng)。目前靶點(diǎn)有效性已經(jīng)得到了廣泛認同。
CD47-SIRPα信號通路作用機制（圖片來(lái)源：參考1）
CD47-SIRPα信號通路研發(fā)現狀
在抗癌新藥的開(kāi)發(fā)中，CD47-SIRPα通路備受矚目，已漸成競爭紅海。
天境生物--TJC4（TJ011133）
TJ-C4（TJ011133）是天境生物通過(guò)特異性抗體篩選得到的特殊CD47單克隆抗體。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美國I期臨床研究首例患者給藥。2019年7月，TJ-C4的IND獲得NMPA批準，很快在國內啟動(dòng)針對復發(fā)或難治性急性髓系白血病的臨床研究。
與其他臨床在研的同類(lèi)CD47抗體相比，TJ-C4具有獨特的抗原結合表位，這一特性使其在保留同等抗腫瘤作用的同時(shí)，與正常紅細胞的結合十分微弱，不會(huì )引發(fā)紅細胞的凝集，可以最 大限度地減少抗體注射后引發(fā)的貧血等副作用。TJ-C4有望成為一款具有全球同類(lèi)最優(yōu)（best-in-class）特點(diǎn)的創(chuàng )新型CD47抗體。
宜明昂科--IMM01、IMM0306
2019年5月，宜明昂科生物醫藥技術(shù)(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司開(kāi)發(fā)的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，獲得NMPA的臨床試驗許可，用于治療血液癌。并于2019年9月19日在中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院順利完成第一例受試者首次給藥。
2019年11月，該公司宣布其自主研發(fā)的、同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體藥物（IMM0306），獲得NMPA的臨床試驗許可，用于難治或復發(fā)性CD20陽(yáng)性B細胞非霍奇金淋巴瘤。臨床前實(shí)驗結果顯示：IMM0306不與人紅細胞結合，不誘導T細胞凋亡，在較低劑量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有較大臨床開(kāi)發(fā)前景。
事實(shí)上，國內CD47-SIRPα賽道也像PD-1-PD-L1以及CLDN18.2一樣非常擁擠，不過(guò)大多數還是偏向于CD47。除了上面提到的幾家研發(fā)公司外還有齊魯醫藥、軍科院基礎所、倍而達、翰思生物等也進(jìn)行了相似的開(kāi)發(fā)。誰(shuí)能走到領(lǐng)獎臺還是要時(shí)間來(lái)沉淀。
參考：
1.The development of small-molecule inhibitors targeting CD47；
2.Potential New Cancer Immunotherapy: AntiCD47-SIRPα Antibodies；
3.Functional characterization of the selective pan-allele anti-SIRPα antibody ADU-1805 that blocks the SIRPα-CD47 innate immune checkpoint；
4.Anti-SIRPa antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy.
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