透皮給藥系統（TDDS）是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過(guò)皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的新制劑。與傳統的給藥方式相比，透皮吸收制劑有以下優(yōu)點(diǎn)：可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，從而減輕不良反應；避免肝 臟的首過(guò)效應，提高藥物的生物利用度；減輕注射用藥的痛苦；患者可自己用藥，出現問(wèn)題可及時(shí)停藥，使用方便。自從1979 年 FDA 批準東莨菪堿( Transderm scop) 透皮貼上市以來(lái)，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。
透皮給藥法規概述
為推動(dòng) TDDS 產(chǎn)品申報上市提供法規支持，FDA及我國等均有TDDS類(lèi)指導原則發(fā)布。
FDA：2011年8月FDA發(fā)布《透皮和相關(guān)的藥物傳遞系統殘留藥物的行業(yè)指南》，本指南為T(mén)DDS、TMDS（經(jīng)黏膜給藥系統）局部的貼劑的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和生命周期管理提供建議，確保標簽使用期結束時(shí)殘留的藥物量最小化。2018年10月9日FDA發(fā)布了2篇有關(guān)TDDS類(lèi)仿制藥指南，同時(shí)還發(fā)布了25篇外用和透皮產(chǎn)品的具體產(chǎn)品生物等效性指南。2019年11月FDA發(fā)布行業(yè)指南草案《透皮和局部遞藥系統--藥品研發(fā)和質(zhì)量考量》，其中FDA建議在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中應建立關(guān)鍵質(zhì)量屬性因素，FDA詳細的從成品、原料藥、輔料等方面闡述開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)符合預期要求產(chǎn)品的主要關(guān)注點(diǎn)，同時(shí)FDA從工藝研究和生物等效性研究方面闡述了TDDS類(lèi)產(chǎn)品申報質(zhì)量維度。由此可見(jiàn)FDA為T(mén)DDS產(chǎn)品上市給予持續、不斷更新政策指導。
歐盟：1999年7月歐盟發(fā)布《緩控釋類(lèi)產(chǎn)品質(zhì)量控制指導原則（A口服制劑；B透皮貼劑）》其在文件第4部分主要闡述TDDS類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)、過(guò)程及成品質(zhì)量控制，產(chǎn)品變更等。2010年7月歐盟發(fā)布《關(guān)于修訂釋藥口服劑型和透皮給藥劑型質(zhì)量指南的概念文件》，文件針對1999年歐盟發(fā)布指導原則指出其在TDDS類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、質(zhì)量法規存在的主要問(wèn)題，并針對問(wèn)題提出討論和建議。2014年10月歐盟發(fā)布《透皮給藥系統質(zhì)量指導原則》，指導原則中對賦形劑的描述、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、表征、質(zhì)量控制、包裝和透皮貼劑穩定性的質(zhì)量要求提供了指導。特別討論了藥物釋放、粘附和皮膚滲透的體外性能測試及其與臨床和體內性能的關(guān)系。
中國：2018年7月11日CDE發(fā)布《新注冊分類(lèi)下皮膚科仿制藥的技術(shù)評價(jià)要求》（征求意見(jiàn)稿），主要從立題合理性、參比制劑選擇、藥學(xué)研究及生物等效性評價(jià)等方面闡述CDE對皮膚用藥審評的基本原則，為T(mén)DDS類(lèi)產(chǎn)品仿制上市研究提供可參考依據。
透皮給藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)現狀
全球透皮給藥主流上市產(chǎn)品主要在美國、日本和歐盟，目前已獲批上市的透皮貼劑適應癥主要集中在**神經(jīng)、抗炎鎮痛、心血管及激素等領(lǐng)域。
中樞神經(jīng)系統藥物：抗暈藥東莨菪堿貼劑于1979年通過(guò)FDA批準并由Novartis Consumer Health 公司生產(chǎn)上市，是世界上第一個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品，藥效可持續3d之久。從此，透皮制劑作為一個(gè)嶄新的角色進(jìn)入了醫藥市場(chǎng)。1995年，Iomed公司采用離子導入技術(shù)生產(chǎn)利多卡因和腎上腺素的復方制劑，用于局部皮膚鎮痛。此貼劑在10min內**深度可達10mm，2006年FDA批準了第一個(gè)用于治療抑郁癥的透皮貼劑-司來(lái)吉蘭，此貼劑可以減緩酪胺引起的高血壓危象，且藥效更強，持續釋藥達24h。2007年FDA批準上市了首 個(gè)治療帕金森氏癥的透皮貼劑-羅替戈汀。此貼劑可維持穩定的血藥濃度達24h。2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司瓊透皮貼劑已獲FDA批準成為首 個(gè)用于控制化療患者惡心與嘔吐的貼劑，藥效可持續5d。日本Sumitomo Dainippon Pharma**領(lǐng)域用藥Lonasen Tape于2019年7月獲批在日本上市。
解熱鎮痛藥：透皮鎮痛貼劑是較為成熟的一類(lèi)透皮貼劑，應用廣泛，代表藥物主要有芬 太尼和酮洛芬透皮貼劑。芬 太尼貼劑用作治療慢性疼痛。2006年，FDA批準了鹽酸芬 太尼貼劑IONSYS，用作術(shù)后疼痛的治療。IONSYS采用離子導入技術(shù)，可由病人自己控制，按需給藥，一貼藥效可維持24h。
心血管疾病藥：心血管疾病藥物透皮貼劑應用較早，硝酸甘油早在1981年批準上市，是繼東莨菪堿上市之后的第二個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品，此貼劑一經(jīng)上市，可謂是透皮制劑領(lǐng)域的一顆重磅炸 彈，大大提升了透皮制劑在醫藥領(lǐng)域和公眾認識中的地位。可樂(lè )定貼劑于1984年經(jīng)FDA批準用于治療高血壓。此貼劑只用口服劑量的1/3即可達到相同的療效，并穩定的持續釋藥7d。此外，硝酸異山梨酯、硝苯地平、尼莫地平等藥物也廣泛使用了透皮技術(shù)，在國內也有生產(chǎn)上市。
激素類(lèi)藥物：激素類(lèi)透皮貼劑在20世紀八十年代開(kāi)始使用，在透皮制劑市場(chǎng)中占有較大比重，產(chǎn)品的數量也很多。應用較成熟的貼劑主要包括雌二醇和睪丸素貼劑，Novartis公司于1986年生產(chǎn)了雌二醇透皮貼劑Estraderm，用于治療更年期綜合征。此貼劑可以避免由于首過(guò)效應引起的代謝紊亂，并且可以維持較穩定的血藥濃度。1998年，Novartis公司生產(chǎn)了首 個(gè)雌二醇和炔諾酮組成的復方貼劑用于治療更年期綜合征。1993年Alza公司生產(chǎn)的睪丸素是首 個(gè)用于治療男性睪丸素缺乏癥的透皮貼劑，該貼劑可持續24h釋藥。
透皮制劑是有待全面開(kāi)發(fā)的新的制劑領(lǐng)域，其可以避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝 臟首過(guò)效應，可維持恒定持久的有效血藥濃度；使用方便。這些優(yōu)勢使透皮給藥技術(shù)已成為開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的熱門(mén)手段，因此市場(chǎng)潛力巨大，發(fā)展前景廣闊。但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問(wèn)題，如透皮貼劑最主要的不良反應就是用藥部位的皮膚反應，以及尋找更好的促滲方法讓藥物更有效地透過(guò)皮膚。隨著(zhù)新材料、新技術(shù)、新設備的不斷發(fā)展，促滲方法取得了很大的進(jìn)步，在不久的將來(lái)會(huì )有更多更好的透皮制劑應用于臨床，在防治疾病方面發(fā)揮更大的作用。
參考文獻：
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。
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