原位凝膠是一類(lèi)以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。作為一種新型劑型，原位凝膠已成為近年來(lái)制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，其臨床應用前景非常廣闊。與普通凝膠劑相比，原位凝膠劑制備工藝簡(jiǎn)單，給藥前以溶液形式存在，給藥方便，且劑量準確。給藥后在體內迅速形成半固體凝膠，在用藥部位滯留時(shí)間長(cháng)，且具有良好的藥物緩控釋性能。此外，患者使用后，一般無(wú)異物感，具有良好可接受性和安全性。根據形成機制不同，原位凝膠可分為溫度敏感型原位凝膠、離子敏感型原位凝膠及pH敏感型原位凝膠等。
原位凝膠的分類(lèi)
溫度敏感型原位凝膠：溫敏型凝膠使用溫度敏感的聚合物，該類(lèi)聚合物在其低臨界溶解溫度以下的以液體形式存在，而環(huán)境溫度達到或高于時(shí)進(jìn)行凝膠化。是目前研究最為廣泛和相對成熟的一種敏感型凝膠。常見(jiàn)的有泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺等基質(zhì)材料。
離子敏感型原位凝膠：離子敏感型原位凝膠主要是利用多糖類(lèi)的衍生物形成的高分子溶液在人體內的液體環(huán)境中與其含有的大量的K+、Na+、Ca2+等陽(yáng)離子反應后發(fā)生構象改變，從而在用藥部位形成凝膠。常用的材料有海藻酸鈉、去乙酰結冷膠。
pH敏感型原位凝膠：pH敏感型原位凝膠由于高分子骨架在人體酸堿pH值發(fā)生變化時(shí)，能從周?chē)h(huán)境接收或者釋放質(zhì)子，發(fā)生電離作用而發(fā)生膠凝反應，緩慢持久地釋放藥物。常用的聚合物包括醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸類(lèi)聚合物（如卡波姆）、殼聚糖及其衍生物等
已上市產(chǎn)品現狀
已上市原位凝膠制劑示例
Atridox：Atridox是利用Atrigel技術(shù)的第一個(gè)批準上市的產(chǎn)品。產(chǎn)品為淡黃色或黃色黏稠液體，該制劑由50mg鹽酸多西環(huán)素與450mg聚合物溶液分別裝在2個(gè)針筒中，使用前經(jīng)"橋管"混勻后，通過(guò)針頭注入患者牙周袋內，可在牙周炎病灶部位持續釋放1周。該產(chǎn)品于1998年在國外上市。
Eligard：Eligard（醋酸亮丙瑞林）是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑類(lèi)貯庫型控釋注射劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。Eligard是一種無(wú)菌混懸液，采用Atrix公司的Atrigel藥物緩釋專(zhuān)利技術(shù)制備，由2支獨立的預充式注射器組成，一支為醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復溶用的Atrigel系統，使用前經(jīng)過(guò)30min以?xún)鹊幕旌吓渲没鞈乙汉螅⑸涞狡は拢⑸浜驨MP向體液迅速擴散，使PLGA包載醋酸亮丙瑞林形成凝膠。Eligard與醋酸亮丙瑞林的微球制劑相比可通過(guò)更低劑量發(fā)揮更久療效。2004年12月美國FDA批準加拿大QLT公司的Eligard（45mg）上市，是FDA批準治療前列腺癌首 個(gè)6個(gè)月用1次的LHRH激動(dòng)劑，先前另有Eligard多個(gè)規格（7.5mg、22.5mg、30mg）注射劑批準上市。
Sublocade：Sublocade中的活性成分是丁丙 諾啡游離堿、阿 片受體部分激動(dòng)劑和阿 片受體拮抗劑，適用于阿 片藥物依賴(lài)以幫助吸毒者逐漸戒除阿 片類(lèi)藥物。2017年11月，FDA批準了Indivior公司的Sublocade，這是一種有望打破市場(chǎng)平衡的替代輔助療法，該產(chǎn)品不但可以有效幫助人們擺脫阿 片藥物依賴(lài)，而且它只需每月皮下注射1次，同時(shí)沒(méi)有排毒期要求，成功克服了其他現有療法存在的用藥局限。
Perseris：Perseris的活性藥物成分為利培酮，2018年7月27日，FDA批準了Indivior公司的Perseris延長(cháng)釋放懸浮液，用于治療成人**分裂癥。Perseris通過(guò)皮下注射并采用緩釋遞送系統遞送利培酮，可在1個(gè)月內提供持續治療水平的利培酮。Perseris采用無(wú)菌雙注射器混合系統：一個(gè)為裝有由PLGH和NMP組成的遞送系統液體的注射器；另一個(gè)粉末注射器預先填充利培酮。在使用前，通過(guò)連接，液體和粉末注射器并在注射器之間來(lái)回傳遞。在混合循環(huán)完成后，將注射器中的混合物皮下注射到腹部。
Brixadi：Braeburn制藥公司2018年12月23日宣布，每周1次（8，16，24，32mg）和每月1次（64，96，128mg）的Brixadi（長(cháng)效丁丙 諾啡）已獲FDA暫時(shí)批準，治療中度至重度阿 片類(lèi)藥物使用障礙。Brixadi采用纖細的23G針頭，在臀部、大腿、腹部或上臂進(jìn)行注射治療。此外，Brixadi不需要冷藏，因此有助于減少倉儲物流。Brixadi已經(jīng)達到所有必要的質(zhì)量、安全性和療效標準，但出于獨占性的考慮，該藥目前暫時(shí)不能在美國市場(chǎng)銷(xiāo)售。2018年11月底，Brixadi相繼獲得了歐盟和澳大利亞批準以品牌名Buvidal上市，成為這2個(gè)市場(chǎng)治療阿 片依賴(lài)的首 個(gè)長(cháng)效藥物。
Posimir：Posimir是應用Saber技術(shù)開(kāi)發(fā)的長(cháng)效布比卡因制劑，可維持72h的局部**作用，緩解手術(shù)后疼痛。2014年2月12日，Durect公司收到FDA關(guān)于Posidur的完全答復函，FDA認為目前該藥安全性數據不足，要求補充臨床試驗證明該藥的安全性；2014年11月11日，FDA同意僅進(jìn)行一次額外的軟組織臨床試驗；2015年12月，Posidur更名為Posimir，開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗；2017年5月8日，Durect公司與諾華制藥子公司山德士簽署了一項開(kāi)發(fā)及商業(yè)化許可協(xié)議，總價(jià)值達2.93億美元，山德士將會(huì )獲得Durect公司Posimir在美國的開(kāi)發(fā)及營(yíng)銷(xiāo)權益。2019年2月27日，Durect公司宣布計劃向FDA提交對Posimir的完整回復函的答復。2021年2月2日，Durect公司宣布，FDA已批準Posimir（布比卡因溶液）在關(guān)節鏡下直視下應用于肩峰下空間，在關(guān)節鏡下進(jìn)行肩峰下減壓手術(shù)后72小時(shí)的鎮痛。
原位凝膠的問(wèn)題和挑戰
原位凝膠作為一種新型緩釋給藥系統，許多研究尚處于起步階段，還有一些問(wèn)題有待解決。其中最突出的問(wèn)題是注射后因為物理或化學(xué)轉變形成凝膠狀，其轉變動(dòng)力學(xué)存在很多問(wèn)題需要考慮，尤其是凝膠期間的藥物突釋現象。另一個(gè)問(wèn)題是凝膠制劑固化后的形狀不固定，會(huì )導致藥物釋放速率均勻性差，產(chǎn)生較大的個(gè)體差異。而且，對于新型的給藥技術(shù)來(lái)說(shuō)，其使用的聚合物安全性和溶劑的刺激性還有待驗證。從產(chǎn)業(yè)化的角度考慮，理想的聚合物材料種類(lèi)較少，價(jià)格較高，無(wú)論是從研發(fā)成本還是產(chǎn)業(yè)化的放大都需要較大的投入。對于溫敏水凝膠來(lái)說(shuō)，常溫下聚合物降解速度快，需要冷凍貯存，解決低溫條件的倉儲和物流也是一個(gè)挑戰。
原位凝膠制劑是一種有前景的給藥系統，其以液體形式給藥，便于精確定量、給藥方便。原位形成凝膠后，可延長(cháng)藥物在體內的停留時(shí)間并持續釋放藥物，通過(guò)局部發(fā)揮作用降低全身吸收和**，可提高生物利用度和改善治療效果。原位凝膠作為一種新興的長(cháng)效給藥系統，伴隨著(zhù)新技術(shù)的不斷進(jìn)步和生物可降解材料的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的原位凝膠產(chǎn)品不斷上市，其具有的獨特優(yōu)越性也日益被關(guān)注和青睞。
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。
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