泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是人體蛋白質(zhì)降解的重要途徑之一，其介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和DNA修復(fù)等生理活動(dòng)的調(diào)控上具有重要作用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，作為高度選擇性的蛋白質(zhì)降解途徑，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡被打破，從而引發(fā)癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮ＤY、帕金森?。?、病毒感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化和以及代謝功能障礙等多種疾病。因此，近年來針對(duì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的藥物研發(fā)受到了眾多藥物研究人員的青睞，特別是在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域。
圖一 蛋白酶體抑制劑硼替佐米
目前，以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑已被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，這顯示了圍繞泛素-蛋白酶體系統(tǒng)開展藥物研發(fā)的可行性。但是，由于該類抑制劑無差別地抑制所有依賴于26S蛋白酶體的蛋白降解途徑，因此會(huì)損傷正常人體細(xì)胞，毒副作用較大。相對(duì)來說，針對(duì)泛素-蛋白酶系統(tǒng)的潛在藥物靶點(diǎn)中E3泛素連接酶的藥物可以克服上述問題，其突出優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：1.可以針對(duì)E3泛素連接酶的特定結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靶向藥物，從而使藥物具有高選擇性；2.一些E3泛素連接酶在正常細(xì)胞表達(dá)水平很低，因此靶向這些E3泛素連接酶對(duì)正常細(xì)胞的生長功能影響較小。
所以，靶向E3泛素連接酶的藥物研發(fā)成為了近年來最熱門的藥物研發(fā)領(lǐng)域之一。各大制藥公司和研究機(jī)構(gòu)也紛紛把大量的精力投向E3泛素連接酶靶向藥物研發(fā)，如羅氏、賽諾菲和強(qiáng)生等制藥巨頭均有相關(guān)藥物處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段。
針對(duì)E3泛素連接酶的藥物研發(fā)可以從激動(dòng)劑和抑制劑兩個(gè)方面考慮。對(duì)于一些水平過低引發(fā)癌癥的，需要使用激動(dòng)劑；而對(duì)于高表達(dá)引發(fā)癌癥的，則需要使用抑制劑。
圖二 天然FBW7泛素連接酶激動(dòng)劑——冬凌草甲素
例如，F(xiàn)BW7泛素連接酶水平過低會(huì)引發(fā)癌癥。該鏈接酶是一種具有重復(fù)結(jié)構(gòu)域的F-box蛋白，在SCF型E3泛素鏈接酶中以底物識(shí)別亞基的形式存在，可起到抑制腫瘤的作用。在機(jī)體內(nèi)，F(xiàn)BW7泛素連接酶可以與周期蛋白E、c-Myc、MCL1和KLF5等原癌基因或轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合，然后對(duì)這些激活因子進(jìn)行泛素化修飾，進(jìn)而啟動(dòng)降解過程，達(dá)到抑制癌癥的作用。天然產(chǎn)物冬凌草甲素可以通過上述機(jī)制促進(jìn)c-Myc蛋白降解，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制腫瘤生長的功效。
此外，針對(duì)CUL4-DDB1復(fù)合體的底物識(shí)別亞基Cereblon的激活劑也是E3泛素鏈接酶激活劑開發(fā)的重要靶標(biāo)，上市藥物沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺是該類藥物的代表。
相對(duì)于E3泛素鏈接酶激活劑，目前E3泛素鏈接酶抑制劑的研發(fā)更為活躍，主要有MDM2/HDM2抑制劑和Cullin-Ring E3泛素鏈接酶抑制劑兩大類。其中MDM2/HDM2抑制劑有：強(qiáng)生制藥旗下的JNJ·26854165、亞盛醫(yī)藥集團(tuán)旗下的APG115、諾華制藥旗下的HDM201等；Cullin-Ring E3泛素鏈接酶抑制劑尚未有藥物進(jìn)入臨床，但近年來研發(fā)火熱，文獻(xiàn)多有報(bào)道。
隨著研究的深入，針對(duì)靶向泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的抗癌藥物開發(fā)領(lǐng)域，特別是針對(duì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中的E3泛素鏈接酶的藥物開發(fā)領(lǐng)域?qū)⒂楷F(xiàn)出越來越多的優(yōu)秀藥物。此外，近年來興起的蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）也是多為基于E3泛素連接酶設(shè)計(jì)的藥物。該類分子具有開發(fā)成多種疾病治療藥物的潛力，但目前主要的開發(fā)方向?yàn)?strong>抗癌藥物。相信隨著研究的不斷深入和技術(shù)的不斷革新，靶向E3泛素鏈接酶的藥物開發(fā)將在抗癌藥物領(lǐng)域煥發(fā)出更為絢麗的光彩。
參考來源：
1. Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly， 2021；
2. Opportunities and challenges for PＲOTACs，2020.
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