ADC藥物(Antibody-drug conjugates)，即抗體偶聯(lián)藥物，是一類(lèi)通過(guò)化學(xué)接頭將單克隆抗體與小分子細胞毒素偶聯(lián)起來(lái)的藥物。這種類(lèi)型的藥物結合了單克隆抗體靶向性強和小分子毒素活性高等優(yōu)點(diǎn)，相較于傳統化療及單抗，在降低小分子細胞毒素毒副作用的同時(shí)，又提高了藥物療效。
2019年，3款ADC新生物藥獲得了美國FDA批準，為歷年最多。截至2021年3月，全球已有十款ADC藥物獲批上市。近年來(lái)，ADC藥物的研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫藥企業(yè)在A(yíng)DC藥物創(chuàng )新的戰場(chǎng)上競相布局。
● ADC藥物設計的3個(gè)關(guān)鍵因素 ●
抗體、連接技術(shù)和細胞毒 藥物是ADC藥物設計的三大關(guān)鍵因素。
ADC藥物最關(guān)鍵的構成之一是抗體，理想的抗體應與目標抗原結合，具有高親和力，同時(shí)具有最低的免疫原性。連接技術(shù)連接細胞毒素分子和抗體，其結構以及化學(xué)性質(zhì)對ADC藥效有重要影響。通常情況下，連接技術(shù)需要在血流中保持相對穩定，以便能順利地在腫瘤部位釋放有毒物質(zhì)。目前ADC藥物使用的細胞毒 藥物主要包括了微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑，常用的藥物有NMAE、DM1、卡奇霉素等。
除此之外，ADC藥物的成功還需要綜合考慮優(yōu)化多種因素，包括了細胞毒 藥物的優(yōu)化、偶聯(lián)方式的優(yōu)化等各個(gè)方面。
● 全球已獲批ADC藥物的適應癥 ●
在全球已獲批上市的十款ADC藥物中，除了輝瑞/惠氏兩款ADC藥物的單抗為IgG4，之外其他8款的單抗均為IgG1。這主要是因為IgG1分子對靶抗原有較高的親和力，而且在血液中半衰期較長(cháng)，使得抗體易于在腫瘤部位聚集。
在全球ADC藥物的發(fā)展初期，絕大多數的ADC藥物均以血液腫瘤作為適應癥，僅Kadcyla布局實(shí)體瘤適應癥。早期A(yíng)DC藥物使用的連接技術(shù)多為腙鍵，易在低pH值環(huán)境中水解，在血液循環(huán)中會(huì )出現緩慢水解的現象，導致采用腙鍵技術(shù)難以設計出靶向實(shí)體瘤的ADC藥物。近年來(lái)，隨著(zhù)多肽鍵等新一代Cleavable linker的運用，靶向實(shí)體瘤的ADC藥物迎來(lái)了發(fā)展的黃金時(shí)代。
已獲批上市的ADC藥物共涉及到8個(gè)靶點(diǎn)，其中CD22, CD30, CD33, CD79b, BCMA這5個(gè)靶點(diǎn)的適應癥為血液腫瘤，諸如急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤等；靶點(diǎn)HER2、Nectin-4、Trop-2的適應癥為實(shí)體瘤，獲批適應癥分別為HER2陽(yáng)性乳腺癌/胃癌、尿路上皮癌、三陰乳腺癌。
● 國內已獲批上市的兩款ADC藥物 ●
2020年，國內已獲批上市的ADC藥物包括羅氏制藥的KADCYLA及武田制藥的ADCETRIS，分別用于HER2陽(yáng)性乳腺癌、大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
資料來(lái)源：CDE
除此之外，2020年3月，輝瑞Besponsa在中國的上市申請已納入到優(yōu)先審評范圍，上市進(jìn)程進(jìn)一步加速，有望成為下一款國內上市的ADC藥物。
● 國產(chǎn)ADC藥物的臨床布局 ●
截至目前，國內雖然尚未有國產(chǎn)ADC藥物獲批上市，但包括榮昌生物、科倫藥業(yè)等在內的多家本土制藥企業(yè)均布局了ADC藥物的開(kāi)發(fā)。
從目前的臨床試驗進(jìn)展情況來(lái)看，進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)在研ADC藥物共有25款，其中處于Ⅰ期臨床的ADC在研藥物多達19款，進(jìn)入Ⅱ期臨床及Ⅲ期臨床的ADC在研藥物有6款，其中包括了榮昌生物的RC-48、浙江醫藥的ARX788、東曜制藥的TAA013、云頂新耀的IMMU-132、科倫藥業(yè)的SKB264及美雅珂的MRG003。
資料來(lái)源：藥物臨床登記與信息公示平臺
值得關(guān)注的是，榮昌生物的RC48采用創(chuàng )新型抗體Disitamab，較曲妥珠單抗，其EC50值更低，有望進(jìn)一步降低ADC藥物常見(jiàn)的不良反應等問(wèn)題，已有的試驗數據亦表明RC48的肝**低于同類(lèi)HER2 ADC產(chǎn)品。
圍繞RC48，榮昌生物從2015年開(kāi)始在國內開(kāi)展了多項臨床研究，其在研適應癥覆蓋了尿路上皮癌、膽道癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌等。其中，晚期胃癌適應癥的上市申報已于2020年8月遞交NMPA，并被納入到優(yōu)先審評藥品名單，有望在國內率先掀開(kāi)國產(chǎn)ADC藥物治療晚期胃癌的序幕。
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