天然產(chǎn)物是藥物開(kāi)發(fā)的巨大源泉，如紫杉醇、依托泊苷、喜樹(shù)堿、長(cháng)春新堿等諸多天然藥物已經(jīng)成功進(jìn)入臨床應用。山竹是在熱帶氣候中種植生長(cháng)的長(cháng)青果樹(shù)，在泰國、越南、馬來(lái)西亞、印度尼西亞、菲律賓以及我國華南地區均有分布，其果皮是治療感染、創(chuàng )傷和腹瀉的良藥。現代研究顯示,山竹果皮中含有大量的 氧雜蒽酮類(lèi)化合物,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等活性。
α-mangostin（圖一A）就是山竹中代表性氧雜蒽酮類(lèi)化合物，研究證實(shí)其在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡等方面均有顯著(zhù)效果。例如，最新的一項研究顯示，α-mangostin可以通過(guò)穩定SHP1來(lái)抑制STAT3通路，從而達到抗肝癌的效果。
圖一 α-mangostin結構及其抗肝癌細胞研究
（圖片出自參考來(lái)源1）
如圖一所示，在體外細胞活性層面上，α-mangostin對SK-Hep-1、hepg2、huh7以及smmc-7721等多種肝癌細胞表現除了一定的抑制作用（圖一B、C、D、E）。且與索拉非尼（Sorrafenib）聯(lián)用可以提高索拉非尼的抑瘤作用（圖一F）。進(jìn)一步的研究證實(shí)，α-mangostin可以讓肝癌細胞更多的停留在G2期，可以誘導肝癌細胞凋亡；在通路機制上，α-mangostin可以減少STAT3磷酸化，下調Bcl2、Survivin、Cyclin D1、c-Myc等基因。
圖二 α-mangostin腫瘤抑制實(shí)驗
（圖片出自參考來(lái)源1）
同時(shí)，研究人員通過(guò)α-mangostin腫瘤抑制實(shí)驗，證實(shí)了其相對于對照組，可顯著(zhù)抑制腫瘤的生長(cháng)（圖二）。
目前，已經(jīng)通過(guò)研究證實(shí)的α-mangostin抗腫瘤機制主要包括五種，包括：
1. 誘導細胞凋亡：細胞凋亡是一種程序性的細胞死亡，主要包括死亡受體途徑和線(xiàn)粒體途徑，有研究顯示，α-mangostin可以上調結腸癌細胞的Bax表達激活線(xiàn)粒體凋亡途徑；
2. 抑制腫瘤侵襲轉移：腫瘤的侵襲、遷移導致腫瘤的不良預后。有研究證實(shí)，α-mangostin可通過(guò)抑制ERK的磷酸化下調MMP-2和MMP-9的表達，從而阻斷腫瘤的侵襲和轉移；此外，上皮間質(zhì)轉化（epithelial mesenchymal transition, EMT）是腫瘤侵襲、遷移的重要過(guò)程，研究顯示，α-mangostin可通過(guò)抑制骨肉瘤MG-63細胞系的EMT，抑制細胞的侵襲和轉移；
3. 干擾細胞周期：細胞周期調控異常可導致細胞異常增殖，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。現就顯示，α-mangostin可通過(guò)下調PI3K/Akt通路中cyclin D1中的表達，從而誘導胰 腺癌細胞周期的G1期阻滯；此外，α-mangostin可通過(guò)誘導p16INK4a，激活p38MAPK激酶途徑并下調 Bmi-1，導致結腸癌HCT116細胞周期阻滯；
4. 抑制血管增殖：血管內皮生長(cháng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）可刺激內皮細胞增殖、遷移以及分化成新血管，與腫瘤血管增生關(guān)系密切。研究顯示，α-mangostin可通過(guò)抑制VEGF下游VEGFR2、ERK1/2通路，進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜內皮細胞中VEGF誘導的內皮細胞增殖、遷移以及血管形成；
5. 誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬：自噬性細胞死亡是細胞死亡方式之一，其特征是胞質(zhì)中出現大量的自噬泡。不同于細胞凋亡，自噬性細胞死亡與LC3、ATG12兩個(gè)泛素樣蛋白系統在自噬體膜的形成和擴展過(guò)程中有關(guān)，而非依賴(lài)caspase，期間沒(méi)有凋亡小體形成和細胞核變化。研究顯示，α-mangostin可顯著(zhù)增加慢性髓細胞樣白血病細胞的lc-3ii表達水平，提示α-mangostin可誘導癌癥細胞自噬的發(fā)生。
α-mangostin作為一種天然藥物分子，已經(jīng)在體外、體內證實(shí)其確切的抗腫瘤作用，藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值巨大。隨著(zhù)α-mangostin后續的藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等研究的深入，α-mangostin在藥物應用上必定會(huì )有更大的作為。
參考文獻：
1. Anticancer activity of dietary xanthone α-mangostin against hepatocellular carcinoma by inhibition of STAT3 signaling via stabilization of SHP1，2020；
Research progress on the antitumour mechanism of α-Mangostin，2019.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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