近日，禮來(lái)公布了旗下新一代BTK抑制劑LOXO-305的新近臨床開(kāi)發(fā)計劃BRUIN MCL-321，這項臨床研究擬在2021年第一季度展開(kāi)針對復發(fā)性難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的Ⅲ期頭對頭臨床比較研究，招募人數預計為500例。
特別值得一提的是，BRUIN MCL-321選擇頭對頭比較的BTK抑制劑分別為強生公司的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼及百濟神州的澤布替尼，這3款已上市藥物均為共價(jià)BTK抑制劑，此次臨床研究旨在探究LOXO-305用于復發(fā)性難治性套細胞淋巴瘤（MCL）二線(xiàn)治療的有效性及耐受性，以證明這款新一代BTK抑制劑較共價(jià)BTK抑制的優(yōu)越性。
I/II期臨床BRUIN的中期數據
BTK是一個(gè)有效的分子靶點(diǎn)，在包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、Waldenstrom巨球蛋白血癥、套細胞淋巴瘤（MCL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）等的B細胞白血病和淋巴瘤中發(fā)現。BTK在B細胞抗原受體信號傳導途徑中起著(zhù)關(guān)鍵作用，是正常白細胞（B細胞）和惡性B細胞發(fā)育、活化和生存所必需的。
LOXO-305是一種在研高度選擇性、非共價(jià)的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，最早由Redx Pharma公司開(kāi)發(fā)，后來(lái)被Loxo Oncology公司收購，更名為L(cháng)OXO-305，禮來(lái)以約80億美元的金額收購Loxo Oncology公司，獲得了包括LOXO-305等在內的一系列新藥。
今年9月初，LOXO-305被FDA授予了孤兒藥資格，用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）；同時(shí)，禮來(lái)在中國提交了LOXO-305的首次臨床試驗申請。
在2020年的美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上，禮來(lái)公布了LOXO-305全球性I/II期BRUIN劑量遞增研究的中期數據。公開(kāi)的數據顯示，在所研究的所有劑量下，LOXO-305在已接受各種既往療法并表現出不同獲得性耐藥分子機制的B細胞白血病和淋巴瘤患者中產(chǎn)生了客觀(guān)緩解，包括BTK耐藥、BTK不耐受、BCL2耐藥的慢性淋巴細胞白血病（CLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
全球已獲批上市的4款BTK抑制劑
截至目前，全球范圍內已獲批上市的BTK抑制劑共計有4款，分別是強生和艾伯維的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼以及小野制藥和吉利德合作開(kāi)發(fā)的tirabrutinib。
資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理
2019年，伊布替尼的全球銷(xiāo)售額超過(guò)了80億美元，同比增長(cháng)30%；截止今年的前三個(gè)季度，伊布替尼的銷(xiāo)售額超過(guò)94億美元，預計全年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)突破100億美元，阿卡替尼的銷(xiāo)售額超過(guò)30億美元，新晉獲批的澤布替尼與tirabrutinib業(yè)績(jì)還有待觀(guān)察。
從已獲批的臨床適應癥以及臨床在研適應癥布局來(lái)看已上市BTK抑制劑的市場(chǎng)布局重心都是血液腫瘤領(lǐng)域，且適應癥多有重疊，未來(lái)這一領(lǐng)域的競爭將不可避免。
這些已上市BTK抑制劑都是通過(guò)共價(jià)結合的方式與BTK蛋白激酶域中的C481不可逆結合，最終達到抑制BTK酶活性的目的，都屬于共價(jià)抑制劑。這些療法的長(cháng)期療效受到了獲得性耐藥的限制，最常見(jiàn)的是通過(guò)BTK C481突變，突變之后的BTK酶與上述這種共價(jià)型抑制劑無(wú)法再形成共價(jià)鍵結合，這就會(huì )導致BTK抑制劑的活性大大降低此外，這些抑制劑還會(huì )由于對其他細胞靶點(diǎn)的非靶向抑制而產(chǎn)生不耐受現象。
LOXO-305的比較優(yōu)勢
從藥物設計的角度來(lái)看，禮來(lái)新型高選擇性BTK抑制劑LOXO-305被設計成可逆結合BTK，能夠在C481獲得性耐藥突變的情況下保持活性，不但對野生型BTK具有高度活性，而且對攜帶半胱氨酸-481（C481）突變的BTK也具有高度活性，避免了耐藥性的產(chǎn)生；同時(shí)還可以避開(kāi)其他共價(jià)和非共價(jià)BTK抑制劑開(kāi)發(fā)牽涉的非靶向激酶，可以解決非靶向抑制帶來(lái)的不耐受問(wèn)題。
目前的研究數據也進(jìn)一步支持了上述這種理論推斷，LOXO-305在對共價(jià)BTK抑制劑耐藥和不耐受的患者以及對BCL2抑制劑耐藥的患者中均具有活性，對CLL患者和MCL患者都具有說(shuō)服力的應答率。尤其是，這些臨床試驗的治療緩解均與BTK酶的C481狀態(tài)無(wú)關(guān)。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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