引言
2020年11月19日，禮來制藥與因賽特醫(yī)療（INCYTE）共同宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準禮來制藥巴瑞替尼的EUA（緊急使用授權(quán)），與瑞德西韋聯(lián)用后用于成年住院患者、2歲及以上的兒童住院患者，這些患者為疑似或?qū)嶒炇掖_診的2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例并需要輔助供氧、侵入性機械通氣或體外膜氧合(ECMO)。
巴瑞替尼
巴瑞替尼（Baricitinib, Olumiant®）是由禮來制藥和因賽特醫(yī)療（INCYTE）共同開發(fā)的可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑。此前，巴瑞替尼2mg劑型已于2017年2月在歐洲批準上市，2018年6月在美國批準上市，但適應證為對一種或多種TNF 抑制劑療效不佳的類風濕關(guān)節(jié)炎患者。2019 年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 正式批準了艾樂明®（巴瑞替尼片）2 mg片劑用于治療成人中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎。
ACTT-2臨床實驗
支持本次緊急授權(quán)使用的為臨床試驗(ACTT-2)數(shù)據(jù)。ACTT-2試驗由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬國家過敏和傳染病研究所(NIAID)發(fā)起的。所有患者都接受了試驗醫(yī)院的標準支持治療。本次EUA的推薦劑量為每日一次服用巴瑞替尼4mg14天或達到出院標準。研究數(shù)據(jù)表明，接受巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋治療的患者比瑞德西韋單藥的患者中位恢復時間由8天縮短至7天。巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋患者的第15天的臨床改善比較瑞德西韋單藥更佳。在第29天，23%的巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋患者病情發(fā)展為需要輔助供氧（無創(chuàng)或有創(chuàng)）或死亡，低于瑞德西韋單藥(28%)組患者。在第29天，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的患者死亡率為4.7%，瑞德西韋單藥組為7.1%，相對降低35%（KM預測29天死亡率差異比：-2.6% ；95% CI-5.8%, 0.5%）。已報告的巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的不良事件和嚴重不良事件比例分別為41%和15%，低于瑞德西韋單藥48%和20%。巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的感染與靜脈血栓栓塞(VTE)的發(fā)生率為6%和4%，瑞德西韋單藥組數(shù)據(jù)為10%和3%。沒有在接受巴瑞替尼治療的患者中發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
巴瑞替尼合成路線一覽
US20070135461
該路線為Incyte公司首次報道的巴瑞克替尼的合成方法（W02009114512)，并對巴瑞克替尼的結(jié)構(gòu)進行專利保護。該路線制備關(guān)鍵中間體2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈的步驟較長，使用的氰甲基磷酸二乙酯價格較高，導致該片段成本過高。后續(xù)反應使用2-(三甲基硅）乙氧基甲基保護時需要使用氫化鈉，工藝放大操作危險性大。而且脫去2-(三甲基娃)乙氧基甲基保護基需要兩步反應，效率較低，工藝成本較高。
CN 105541891 B
該路線同樣以3-羰基-氮雜環(huán)丁烷1為起始原料，在堿性條件下經(jīng)Wittig-Horner反應得到烯烴中間體2，而后經(jīng)脫Boc，磺酰胺化得到中間體4。而后，經(jīng)親核加成得到硼酸酯中間體12，最終通過Suzuki偶聯(lián)反應得到目標產(chǎn)物。該路線在最后一步使用金屬催化劑Pd,可能引起API中金屬含量超標，這將導致 API的后處理增加很大的難度。
CN 106496195 B
該路線以廉價易得的氰基乙酸反應得到中間體4，降低了路線成本，規(guī)避了NaH的使用，但是需要在甲苯中回流24小時，耗時過長。而后通過親核加成得到中間體15，鈀催化劑催化得到硼酸酯中間體12。最后經(jīng)suzuki偶聯(lián)反應得到目標產(chǎn)物。
CN 106946917 B
該路線對中間體4的合成方法進行了重新設計。以1-胺基-3-氯丙基-2-醇鹽酸鹽16作為起始化合物，經(jīng)酰胺化、分子內(nèi)親核取代得到醇中間體18。而后，經(jīng)TEMPO，NaBr, 次氯酸鈉體系氧化得到酮中間體14。然后通過與三苯基膦乙腈的Wittig反應得到關(guān)鍵中間體4。該路線規(guī)避了強堿的使用。此外，新戊二醇硼酸酯衍生物化合物19具備良好的穩(wěn)定性和結(jié)晶性，較容易分離純化。
WO 2019/114258 Al
該路線首先通過水合肼與丙稀醛在氧氣氛圍下回流反應扣環(huán)，得到中間體22。而后二溴丙酮與乙二醇進行縮醛反應得到縮醛中間體25，而后在堿性條件下親核取代，緊接著酸性條件下脫縮醛得到中間體14。最后通過Wittig-Horner反應，親核加成反應得到目標產(chǎn)物。該路線的優(yōu)點在于完全規(guī)避了貴重金屬鈀催化劑的使用。
參考文獻
1. US20070135461
2. CN 105541891 B
3. CN 106496195 B
4. CN 106946917 B
5. WO 2019/114258 Al
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