肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高很高的腫瘤疾病,嚴重危害著(zhù)人類(lèi)健康。在肺癌中,非小細胞肺癌最為常見(jiàn),約占所有肺癌的85%。近年來(lái),基因檢測技術(shù)的發(fā)展為腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展提供了條件,基因突變、表達異常等分子機制已被證實(shí)與非小細胞肺癌的發(fā)生和耐藥密切相關(guān)。當下,基于基因檢測的個(gè)性化靶向治療在臨床上取得了較大的成功,非小細胞肺正在向個(gè)性化靶向治療的精準治療時(shí)代邁進(jìn)。
談及ALK基因,其對肺癌來(lái)說(shuō)屬于"他山之石",最初是在20余年前以ALK融合基因的形式在間變性大細胞淋巴瘤中發(fā)現。2007年,日本科學(xué)家Soda在肺腺癌患者腫瘤組織中發(fā)現ALK基因與EML4融合,并揭示其具有致癌性,從此開(kāi)啟了ALK融合基因的精準醫療之路!目前統計顯示,非小細胞肺癌患者中約有3%-5%為ALK基因重排陽(yáng)性。
一.一代ALK抑制劑問(wèn)世
2011年,FDA批準了首個(gè)ALK基因重排陽(yáng)性的非小細胞肺癌藥物--克唑替尼(Crizotinib)。I期臨床研究顯示,對于A(yíng)LK基因重排陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者,克唑替尼(Crizotinib)的客觀(guān)緩解率(ORR)達60.8%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.7月,持續反應時(shí)間達49.1周,同時(shí)證實(shí)這些獲益與患者的年齡、性別、身體狀態(tài)以及既往治療方式無(wú)關(guān)。隨后的臨床實(shí)驗進(jìn)一步證明了克唑替尼(Crizotinib)的安全性和耐受性。因此, FDA推薦克唑替尼(Crizotinib)為晚期A(yíng)LK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療,以及既往未接受過(guò)克唑替尼(Crizotinib)治療的患者的二線(xiàn)治療。
圖一 克唑替尼(Crizotinib)結構式
但是,受ALK擴增、ALK信號通路的旁路激活等因素的影響,多數非小細胞肺癌患者在使用克唑替尼(Crizotinib)1到2年內就會(huì )產(chǎn)生耐藥,從而導致復發(fā)和轉移。因此,研究人員不得不開(kāi)發(fā)二代ALK抑制劑。
二.二代ALK抑制劑--有效克服克唑替尼(Crizotinib)耐藥
色瑞替尼(Ceritinib)是一款二代ALK抑制劑,臨床顯示其具有比克唑替尼(Crizotinib)更高的腫瘤療效。對于未接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者,色瑞替尼(Ceritinib)客觀(guān)緩解率(ORR)為72.3%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為18.4月;對于以往接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者,色瑞替尼(Ceritinib)客觀(guān)緩解率(ORR)為56.4%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.9月。在治療接受過(guò)克唑替尼(Crizotinib)的患者中,色瑞替尼(Ceritinib)中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為7.8個(gè)月,克唑替尼(Crizotinib)和色瑞替尼(Ceritinib)序貫治療的中位總無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和中位總生存期( OS )分別為17.4個(gè)月和49.4個(gè)月,也就是說(shuō)克唑替尼(Crizotinib)耐藥并不影響患者對色瑞替尼(Ceritinib)的治療反應。
圖二 色瑞替尼(Ceritinib)結構式
就不良反應來(lái)說(shuō),色瑞替尼(Ceritinib)的1-2級不良反應包括腹瀉、惡心和嘔吐,3-4 級不良反應包括谷丙轉氨酶( ALT) 、γ 谷氨酰轉移酶和谷草轉氨酶( AST) 水平升高。部分患者在使用中需要調整劑量或延遲使用,但僅有少數患者因色瑞替尼(Ceritinib)不良反應而停藥或死亡。
艾樂(lè )替尼(Alectinib)由羅氏制藥公司開(kāi)發(fā),2015年經(jīng)FDA批準上市,是第三個(gè)FDA批準的用于治療ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌藥物。相對于色瑞替尼(Ceritinib),其優(yōu)勢不只在于對克唑替尼(Crizotinib)治療后進(jìn)展或耐藥的ALK陽(yáng)性肺癌晚期患者,還可以讓腦轉移患者的腦瘤縮小。目前,艾樂(lè )替尼(Alectinib)已被FDA批準用于使用克唑替尼(Crizotinib)進(jìn)展或耐藥或不耐受的患者一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。
圖三 艾樂(lè )替尼(Alectinib)結構式
2017年,美國FDA批準了阿瑞雅德公司研發(fā)的新型口服ALK抑制劑--布格替尼(Brigatinib)上市。研究證實(shí),布格替尼(Brigatinib)可以選擇性抑制 ALK、ROS1和其他超過(guò)250種激酶,體外實(shí)驗顯示布格替尼(Brigatinib)效力在比克唑替尼(Crizotinib)高12倍,并且能夠克服克唑替尼(Crizotinib)耐藥。在一項納入了137名患者(79名患有ALK重排的NSCLC)的單臂、開(kāi)放、多中心1 /2期臨床試驗中,ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的客觀(guān)緩解率(ORR)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為74%和13.4個(gè)月;對于曾接受過(guò)克唑替尼(Crizotinib)治療的ALK重排患者,布格替尼(Brigatinib)組的客觀(guān)緩解率(ORR)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為44%和13.2個(gè)月;79名在基線(xiàn)評估時(shí)有可測量的腦轉移病灶的患者顱內反應率和顱內無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)中位數分別為87%和15.6個(gè)月。這些臨床數據顯示,布格替尼(Brigatinib)對之前曾接受或未接受克唑替尼(Crizotinib)治療、疾病發(fā)生進(jìn)展、耐藥以及腦轉移患者均有效。
圖四 布格替尼(Brigatinib)結構式
三.三代ALK抑制劑--中樞作用活性高
2018年11月,FDA批準了輝瑞公司旗下全球首個(gè)三代ALK抑制劑--勞拉替尼(Lorlatinib),用于治療既往使用過(guò)一代、二代ALK抑制劑出現耐藥的患者。臨床實(shí)驗顯示,Lorlatinib在曾接受過(guò)其他ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者中具有優(yōu)秀的安全性和有效性,且具有明顯的中樞活性。一項基于334名、非隨機、多中心臨床實(shí)驗顯示:勞拉替尼(Lorlatinib)的客觀(guān)緩解率(ORR)為48%{完全緩解率(CR)為4%,部分緩解率(PR)為44%};89例患者的顱內反應評估顯示,客觀(guān)緩解率(ORR)為60%{顱內完全緩解率(CR)為21%,部分緩解率(PR)為38%}。
圖五 勞拉替尼(Lorlatinib)結構式
勞拉替尼(Lorlatinib)作為首個(gè)上市的三代ALK抑制劑,在治療非小細胞肺癌上主要優(yōu)勢在于安全、可過(guò)血腦屏障且中樞作用活性高。目前已知勞拉替尼(Lorlatinib)的主要不良反應有:水腫、周?chē)窠?jīng)病變、呼吸困難、疲勞、關(guān)節痛、認知障礙、情緒影響和腹瀉等。
四.未來(lái)可期
在最近召開(kāi)的IASLC世界肺癌大會(huì )上,貝達藥業(yè)與美國Xcovery公司的新型ALK抑制劑--恩沙替尼(Ensartinib)的III期eXalt3試驗結果揭曉,數據顯示一線(xiàn)使用恩沙替尼(Ensartinib)優(yōu)于克唑替尼(Crizotinib)。與此同時(shí),全球還有諸多藥企和醫藥工作者在致力于新型ALK抑制劑的開(kāi)發(fā),可以肯定未來(lái)還會(huì )涌現出越來(lái)越多的優(yōu)秀ALK抑制劑。ALK抑制劑做為肺癌精準治療的重要組成部分,十余年來(lái)已經(jīng)為肺癌的治療做出了重大貢獻,在肺癌發(fā)病率持續上升的當下,ALK勢必還要有更大的做為,造福廣大肺癌患者。
參考資料:
1. https://journals.lww.com/oncology-times/Fulltext/2020/10200/Ensartinib_as_Treatment_for_ALK_Rearranged_NSCLC.1.aspx?context=FeaturedArticles&collectionId=2;
2. Lorbrena® (lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020;
3. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previous- ly given chemotherapy and Crizotinib ( ASCEND-5 ) : a randomised, controlle-d,open-label,phase 3 trial,2017;
4. Activity and safety of Brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm,open-label,phase 1 /2 trial,2016;
5. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.
作者簡(jiǎn)介:云天,藥物化學(xué)博士,主要從事小分子藥物研究,尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究,已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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