引言
近日，布格替尼與克唑替尼頭對頭比較一線(xiàn)治療ALK+ NSCLC的ALTA-1L研究（NCT02737501）的第二次中期分析結果發(fā)表于Journal of Clinical Oncology。布格替尼（Brigatinib）作為二代ALK抑制劑，在今年已被批準進(jìn)入ALK+轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療，為ALK+NSCLC患者帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益。
布格替尼（Brigatinib）
布格替尼（Brigatinib）是由Ariad公司開(kāi)發(fā)的ALK＋EGFR雙抑制劑，2014年，針對crizotinib耐藥的ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，獲FDA破性療法認定。2016年4月，FDA又授予布格替尼（brigatinib）治療ALK陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性或 EGFR陽(yáng)性非小細胞肺癌的孤兒藥地位。2017年2月，武田制藥以52億美元的價(jià)格全資收購Ariad公司，brigatinib成為武田制藥實(shí)體腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)的重要成員，豐富了武田制藥收購千禧制藥后的腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)。2017年4月28日，FDA加速批準布格替尼（brigatinib）上市，作為二線(xiàn)用藥用于治療ALK陽(yáng)性克唑替尼治療進(jìn)展或不可耐受的轉移性非小細胞肺癌。
2020年5月23日，武田制藥（Takeda）宣布，FDA批準其ALK抑制劑布格替尼（brigatinib），作為一種單藥療法，一線(xiàn)治療ALK+轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
此次批準擴大了布格替尼（brigatinib）當前的適應癥，進(jìn)入了一線(xiàn)治療領(lǐng)域。今年4月初，歐盟已經(jīng)在FDA之前批準布格替尼一線(xiàn)治療先前沒(méi)有接受過(guò)ALK抑制劑的ALK+NSCLC成人患者。
此前報道，布格替尼（Brigatinib）是目前唯一可同時(shí)靶向EGFR和ALK靶點(diǎn)的靶向藥；并且細胞和臨床研究證實(shí)，布格替尼可以克服三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）C797S突變耐藥，有機會(huì )被開(kāi)發(fā)為四代EGFR抑制劑。如今，布格替尼又成為ALK一線(xiàn)藥物，可以預見(jiàn)其將迎來(lái)廣闊的市場(chǎng)增長(cháng)空間。
ALTA-1L中期分析結果
ALTA-1L研究本次更新的是中期分析結果，目前研究增加了14個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)間，PFS事件發(fā)生的成熟度達到了75%。經(jīng)過(guò)延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間，BIRC評估的布格替尼組中位PFS達到24個(gè)月，而克唑替尼組為11個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）。布格替尼組2年P(guān)FS率為48%，克唑替尼組為26%。研究者評估的兩組中位PFS分別是29.4個(gè)月vs 9.2個(gè)月。以上數據表明，在延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間后，布格替尼依然保持優(yōu)勢。
圖一 BIRC（A）和研究者（B）評估的ITT人群的PFS[1]
客觀(guān)緩解率（ORR）方面，布格替尼組達到了74%，優(yōu)于克唑替尼的62%。緩解持續時(shí)間（DoR）方面，克唑替尼組是13.8個(gè)月，布格替尼組還未達到研究時(shí)間。兩組的2年總緩解率方面，布格替尼51% vs克唑替尼30%。總生存時(shí)間（OS）數據目前還未成熟，仍需要更長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)得出結果。但是現有的數據表明，布格替尼組的2年生存率為76%，略高于克唑替尼組的74%。通過(guò)對比兩組的有效率情況、PFS以及OS，可以說(shuō)布格替尼完勝克唑替尼。
由于A(yíng)LK+ NSCLC患者和其他類(lèi)型肺癌患者相比，OS明顯延長(cháng)。因此，提高這部分患者的生存質(zhì)量，保護患者的認知功能，具有穿過(guò)血腦屏障的能力，便顯得尤為重要。本研究中，布格替尼組針對顱內轉移病灶的客觀(guān)緩解率（iORR）是78%，克唑替尼組僅為26%。針對顱內轉移病灶的緩解持續時(shí)間（iDoR）,布格替尼組目前還沒(méi)達到，而克唑替尼組是9.2個(gè)月。顱內轉移病灶的2年緩解率方面，布格替尼組達到64%，克唑替尼組由于人數不足沒(méi)有數據披露。
圖二 BIRC評估的存在顱內轉移的患者的全身PFS（A）和iPFS（E）[1]
對于存在顱內轉移患者的全身PFS，布格替尼組為24個(gè)月，克唑替尼組為5.6個(gè)月；顱內PFS（iPFS）方面，布格替尼組為24個(gè)月，克唑替尼為5.6個(gè)月。布格替尼組2年全身PFS率和iPFS率分別是43%和48%，效果顯著(zhù)。這些數據證明了第二代ALK抑制劑布格替尼對于合并顱內轉移的患者的優(yōu)越療效。
布格替尼（brigatinib）合成路線(xiàn)總結
WO2016065028 (Al)
圖三 原研工藝路線(xiàn)
Ariad公司專(zhuān)利WO2016065028 (Al)給出了原研工藝合成方法，該路線(xiàn)合成步驟較為簡(jiǎn)單，但是每步反應收率低，最后產(chǎn)物收率只有不到25%。由于2,4,5-三氯嘧啶5上的三個(gè)氯原子的親核活性相差有限，其區域選擇性不高，產(chǎn)生不必要的副反應，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，反應過(guò)程中對于貴金屬鈀試劑的使用也使制造成本有所增加，不利于實(shí)現其產(chǎn)業(yè)化。后處理一般為硅膠柱層析純化，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝要求，也沒(méi)有具體的提出工藝中可能出現的雜質(zhì)。
沈陽(yáng)藥科大學(xué)科研團隊對該路線(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化（CN 111138492 A），確定了Ariad公司專(zhuān)利合成路線(xiàn)中可能涉及到的雜質(zhì)，最后API通過(guò)在甲醇中重結晶的方法進(jìn)行純化，避免了硅膠柱層析分離的步驟，將路線(xiàn)收率提高至55%，產(chǎn)物HPLC純度大于99.9%。
CN 105061506 B
圖四 CN 105061506 B合成路線(xiàn)
蘇州明銳申請的專(zhuān)利CN 105061506 B中給出了另一條合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)通過(guò)脲基中間體8與N，N-二甲氨基丙烯酸酯9發(fā)生環(huán)合反應得到嘧啶酮中間10。而后通過(guò)BOP縮合得到未氯代的中間體11，最后通過(guò)NCS氯化反應得到API。該方法成功規避了路線(xiàn)中貴重金屬鈀的使用。但是該路線(xiàn)所用原料比較昂貴，經(jīng)濟成本較高，影響了該路線(xiàn)的競爭力。最后一步的氯化反應往往產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，對API的質(zhì)量控制帶來(lái)很大困難。
參考文獻
1. Journal of Clinical Oncology, Published online August 11, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00505.
2. J. Med. Chem. 2016, 59, 4948?4964.
3. WO2016065028 (Al).
4. CN 111138492 A.
5. CN 105061506 B.
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